[发明专利]西布曲明的磺酸盐

说明书

技术领域

[0001]本发明涉及西布曲明的新型磺酸盐，制备此化合物的方法，和包含此化合物作为有效成分的药物组合物。

背景技术

[0002]西布曲明(N-[1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基]-N，N-二甲胺)是体内5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的抑制剂(Neuropharmacology，28，p129-134)，其用于抑郁症、帕金森病、肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫及其他类似病的治疗。此外，西布曲明通过增强饱腹感而减少食物摄入量以及通过刺激热产生而增加能量消耗的双重作用来降低体重(Int.J.Obesity，19，p145；Brit.J.Pharmacol.114，p388)。西布曲明在抑郁症上的治疗应用描述在英国专利说明书2098602中。西布曲明在帕金森病上的治疗应用公开在国际专利公布第WO88/06444号中。西布曲明在脑功能障碍上的治疗应用公开在美国专利第4,939,175号中。盐酸西布曲明在肥胖症治疗上的应用公开在欧洲专利第397831号中。同样，国际专利公布第WO95/20949号中公开了西布曲明的用途，其用于改善葡萄糖耐量异常或患有非胰岛素依赖型糖尿病患者的葡萄糖耐量。

[0003]典型地，具有药学上有用的物理性质的盐的制备必须满足如下物理化学标准：(1)优良的溶解性，(2)优良的稳定性，(3)优良的不吸湿性和(4)可压缩成片形的能力。

[0004]因为由于其低熔点，西布曲明难于纯化，所以利用能够通过重结晶被纯化的晶体材料是优选的，以便制备包含西布曲明的药物组合物。韩国专利公布第1990-0000274号公开了西布曲明作为与酸形成的盐被利用，其提供了含有药学上可接受的阴离子的无毒酸式盐，例如以盐酸化物、苹果酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐的形式。

[0005]然而，因为盐酸西布曲明难于在药学上进行处理，原因在于其吸湿性质，因此使用盐酸西布曲明制备药物是不期望的。在药物的制备中，恒定分量的活性化合物应当包含在每一剂型中，但是活性成分从周围环境中吸收水使得难以达到这种一致性。韩国专利公布第94-8913号公开了，当盐酸西布曲明以一水合物的形式被制备时，得到不吸湿产物，该产品适合胶囊、片剂和其他药物剂型的制备。此专利公布描述了，盐酸西布曲明一水合物可以通过使盐酸西布曲明与由水组成的介质或者含有水的介质相接触来制备，所述介质是水不混溶性溶剂或水混溶性溶剂。

[0006]目前使用的盐酸西布曲明一水合物是利用一个复杂过程制备的，该过程包括将预定量的水加入反应混合物，或包括制备无水盐酸西布曲明(sibutramine hydrochloride anhydrate)并将该无水盐酸西布曲明在搅拌下长时间悬浮于含水溶剂中。同样，由于难于提供完全不吸湿的恰当的一水合物，此过程是不利的。

[0007]在这方面，本发明人对新型西布曲明盐的开发进行了广泛和详尽的研究，该新型的西布曲明盐能够解决在现有技术中遇到的难题，该研究导致如下发现：在西布曲明的磺酸盐中，苯磺酸盐(苯磺酸盐(besylate))、樟脑磺酸盐((+)-(1S)-樟脑-10-磺酸盐，樟脑磺酸盐(camsylate))、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)和乙二磺酸盐(1，2-乙烷二磺酸盐，乙二磺酸盐(edisylate))——它们处于无水形式，不需要制备含有一定量水的水合物所需的复杂步骤——具备优良的物理化学性质(溶解性、不吸湿性和稳定性)。同样，本发明人发现，西布曲明磺酸盐中的水合形式、乙磺酸盐(乙磺酸盐(esylate))半水合物与盐酸西布曲明一水合物相比具有显著高的水溶性，并且也表现出不吸湿性和稳定性。

发明内容

[0008]因此，本发明的目的是提供西布曲明的新型磺酸盐。

[0009]本发明的另一个目的是提供制备该西布曲明磺酸盐的方法。

[0010]本发明进一步的目的是提供用于治疗和预防肥胖及相关病症的病理状态的药物组合物，其包含西布曲明磺酸盐作为有效成分。本发明的又一个目的是提供用于治疗抑郁症、帕金森病、非胰岛素依赖型糖尿病或癫痫的药物组合物，其包含西布曲明的磺酸盐作为有效成分。

[0011]本发明的又一个目的是提供治疗和预防肥胖及相关病症的病理状态的方法，以及治疗抑郁症、帕金森病、非胰岛素依赖型糖尿病或癫痫的方法，这些方法均基于给予包含西布曲明的磺酸盐作为有效成分的药物组合物。

附图简述