[发明专利]可用于治疗缺血性心脏病的新血管生成/再血管化的药物组合物和方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求享有于2006年4月13日提交的美国临时申请60/791,462的优先权，其内容在此引入作为参考。本申请进一步要求享有于2005年11月8日提交的PCT申请PCT/IB2005/003202和PCT/IB2005/003191的优先权，其内容在此引入作为参考。

发明领域

本发明涉及治疗缺血性心脏病的药物组合物和方法。具体而言，本发明涉及用于生成新血管为遍及全部梗塞区域的梗塞心脏组织供给氧气和营养以及用于预防在缺血事件中心肌细胞凋亡的药物组合物和方法。

发明背景

缺血性心脏病包括冠心病和心肌梗塞，是由于冠脉血液供给不足或部分心脏的血液供给中断所引起的疾病，会导致心肌细胞损伤或死亡。在世界范围内，缺血性心脏病是导致男性和女性死亡的主要原因。例如，美国每年发生心脏病发作的患者约150万人(即每20秒就有一例心脏病发作)，而患有缺血性心脏病的人则有数百万之多。

在心肌梗塞后的重构阶段，发生梗塞的心脏组织中新血管生成/血管的再生不足以与收缩代偿所需的组织生长同步，且不能支持肥大但可存活的心肌，特别是梗塞边缘区域的心肌，即处于危险中的心肌细胞。供给肥大肌细胞的氧气和营养相对缺乏可能是导致在其他方面可存活的心肌细胞死亡的重要病因，导致进行性梗塞扩大和纤维替换。因此，抢救处于危险中的心肌细胞的最直接方式显然是在早期建立新的血液供给，以允许循环的干细胞、营养和生长因子的氧合，并输送到梗塞区域。通过快速的血管发生来恢复冠脉血流，将为难以治愈的缺血性心脏病提供直接而有效的治疗方法。

虽然采用生长因子，如VEGF、aFGF、bFGF或PDGF的治疗性血管发生作为治疗缺血性血管疾病的备选治疗已经得到了广泛的研究，但这些因子需要几周时间才能生效^1-6，而由冠脉闭塞造成的心肌坏死则在几小时内就迅速发生^5，7，8。其结果是尽管在缺血状态下，纤维组织仍迅速生长，并代替发生梗塞的心脏组织，压缩新生肌细胞的生长空间。迄今为止，没有任何药物和治疗方法能够有效地通过新生血管促进损伤的冠状脉管系统的早期重建。

因此，为了实现血管发生在治疗缺血性心脏病时的价值，需要一种具有能够充分促进梗塞区域内新血管的早期生长的生物活性的化合物，用于在缺血事件发生时快速恢复冠脉血液循环。

发明概述

本发明的目的之一是提供用于治疗缺血性心脏病的药物组合物，该组合物包含一种或多种具有式(I)的相同主链结构的化合物，即通过在式(I)主链结构不同位置上取代的一个或多个氢原子衍生出的化合物。所述的基础化合物，即未经任何取代的式(I)主链结构，能够促进血管发生并防止内皮细胞凋亡，导致梗塞的心肌中的再血管化以及防止心肌细胞的进一步缺血死亡，从而具有治疗缺血性心脏病的有效、有益的治疗效果。该基础化合物在下文中以“Ga”来表示。此化合物是本领域已知的化合物，但它们具有的上述生物活性和疗效还未被人所知。实际上，Ga所属的鞣酸类化合物通常被认为是非活性成分，且在草药研究的活性成分鉴定过程中通常作为残余物而被抛弃。Ga可以从天然来源，特别是植物中分离，或者借助于现有的或将来的合成技术，也可能通过全化学合成或半化学合成获得。

式(I)

式I的主链化合物(在本申请中也称作Ga)可以在不同位置含有取代基，并且保持与所述主链化合物Ga相似的生物活性。取代基是取代氢原子的原子或原子团。可以通过有机化学领域已知的方法完成取代。在本申请中所使用的术语“式I的化合物”包括主链化合物自身及其具有相似生物活性的取代的变体。

作为本领域的普通技术人员，应该能够想到上述主链化合物或其取代的变体可以制成各种可能的外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，可以与无机酸和有机酸形成盐，也可以形成衍生物，如N-氧化物、前药、及生物电子等排体。“前药”是指暂时应用以改变或消除母体分子的不良性质，并在给药后于身体内(在体内)代谢或转化成活性化合物的通过连接一个或多个特定保护基形成的非活性化合物。“生物电子等排体”是一个原子或原子团与另一个大致相似的原子或原子团交换后得到的化合物。生物电子等排性替代的目的是获得具有与母体化合物相似生物活性的新化合物。生物电子等排性替代可以是物理化学的或拓扑的。由已知化合物(例如那些公开在本说明书中的)制备适当的前药、生物电子等排体、N-氧化物、药学上可接受的盐或各种异构体是本领域中常用的技术。因此，本发明涵盖所有合适的上述公开化合物的异构体形式、盐和衍生物。