[发明专利]用于在肌肉损伤治疗中使肌纤维再生的药物组合物和方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2006年4月13日提交的U.S.临时申请No.60/791,462的优先权，其内容在此引入作为参考。本申请进一步要求2005年11月8日提交的PCT申请Nos.PCT/TB2005/003202和PCT/IB2005/003191的优先权，其内容在此引入作为参考。

发明领域

本发明涉及一种使肌细胞和心肌再生的药物组合物和方法，其用于治疗肌损伤。特别是，涉及一种用于在治疗或修复由缺血性疾病引起的心肌损害或损伤中使心肌细胞再生的药物组合物和方法。

发明背景

心肌梗塞(MI)或心脏病发作，是因部分心脏的血流供应中断而引起心肌细胞损伤或死亡而导致的疾病。该疾病是导致全世界男性和女性死亡的主要原因。心肌梗塞发生后，似乎没有任何自然的修复过程能产生新的心肌细胞来替代损耗的肌细胞，相反地，瘢痕组织可能会替代坏死的心肌而导致心脏功能的进一步衰退。

用新生的再生功能性心肌细胞来替换坏死的心脏组织的治疗性替换是理想化的治疗手段，直到最近仍是不切实际的，因为心肌细胞被认为是末端分化的，或换句话说，心脏是有丝分裂后非再生型器官(postmitotic nonregenerating organ)。然而，最近Beltrami等和其他人对该观点提出了异议，他们报告了当梗塞后，在心肌中固有的一些肌细胞能够并且的确进行复制。为了促进和提高梗塞心肌的修复，试图进行心肌细胞或骨骼成肌细胞的移植，但是在重构功能性心肌和冠状血管方面不是很成功。心肌梗塞后用于心脏修复的成人骨髓衍生的间质干细胞(MSC)的移植，使得某些血管发生和肌形成，但是新生的再生心肌细胞大多数出现在沿边缘带的位置，这里的血液供应相对受影响较少。

由于急性心肌梗塞(MI)会迅速导致心室的供血区域中的肌细胞(心肌细胞)、血管结构和非血管部件的损害或死亡，因此如果没有局部血液系统的重建而单靠通过心肌细胞亚群的生长^4-8或MSC^1-3的移植使新的心肌细胞再生来替代中央梗塞区(绝对缺血区)中的梗塞的心肌(心肌组织)看来是不可能的。这也许可以说明为什么在仅MSC移植后心肌细胞的再生大部分是沿着保持大量血流供应的梗塞的邻近边缘带发生^1-11。因此，在梗塞中心区的心肌、小动脉和毛细血管的损失看来是不可逆的，最终会导致瘢痕的形成。

更近期的研究¹²显示，用外源性Akt预修饰的MSC的体外心脏移植有更好的结果。但是，再生的心肌细胞仅能从边缘带进入瘢痕组织，表明外源性Akt的过表达尽管能增加移植的MSC的存活能力但不足以使它们在中心缺血区存活。而且，甚至在缺血程度较低的边缘带，人们注意到MSC衍生的再生心肌细胞是分散的而且看起来难以群聚并形成再生的心肌。这可能应归咎于由于存活的移植MSC的成心肌性分化效率(cardiomyogenic differentiation efficiency)较低。心肌细胞的自然再生，包括居留祖肌细胞或其他来源的(如内皮细胞或骨髓中的生态位)干细胞的分化，不足以平衡发生在受急性或慢性损害的心脏中的心肌细胞死亡，这个认识挫伤了那些认为心肌再生将成为一种有前途的治疗心脏疾病的方法的研究者的热情。

现有技术显示，在梗塞心肌的全部区域再生功能肌细胞方面，有三个关键的需求：1)增强的移植细胞的存活能力，从而使其经历绝对缺血期而依然存活，所述绝对缺血期即从注入供体细胞至新生血管形成的时期；2)梗塞的心肌中受损的血流供应网络的早期重建，以维持移植细胞的存活和有效的运输并维持氧合作用及养分的输送；和3)增强的移植细胞的生心肌性分化的效率(cardiomyogenic differentiation efficiency)，以使更多的存活的供体细胞分化成心脏谱系。

因此，为实现用新的再生功能的心肌细胞替代坏死心脏组织的治疗目标，需要新的治疗途径以适合心肌梗塞治疗的需要，例如，使用具有充分满足上述三方面需求的生物学特性的化合物。

发明概述