[发明专利]作为激酶抑制剂的二取代的脲类无效
| 申请号： | 200680002006.6 | 申请日： | 2006-01-09 |
| 公开（公告）号： | CN101103023A | 公开（公告）日： | 2008-01-09 |
| 发明（设计）人： | P·菲雷;G·马蒂尼－巴伦;C·麦卡蒂;V·拉塞蒂;A·沃佩尔 | 申请（专利权）人： | 诺瓦提斯公司 |
| 主分类号： | C07D403/12 | 分类号： | C07D403/12;A61K31/496;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 | 代理人： | 黄革生;安佩东 |
| 地址： | 瑞士*** | 国省代码： | 瑞士;CH |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 作为 激酶 抑制剂 取代 | ||
1.式I的化合物或其盐，
其中
R1是氢、或未被取代或被取代的烷基、卤素、羟基、被酯化或醚化的羟基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基；
R2是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环基或未被取代或被取代的环烷基，
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
如果存在的话，R3和R4彼此独立地是未被取代或被取代的烷基、卤素、羟基、被酯化或醚化的羟基、巯基、被取代的巯基、硝基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基、磺基、被酯化的磺基、氨磺酰基、N-单或N，N-二取代的氨磺酰基或氰基；
R5独立于R3和R4地是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环基或未被取代或被取代的环烷基、卤素、羟基、被酯化或醚化的羟基、巯基、被取代的巯基、硝基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基、磺基、被酯化的磺基、氨磺酰基、N-单或N，N-二取代的氨磺酰基或氰基；
R6是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环基或未被取代或被取代的环烷基；
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；
Y是氧基(-O-)、亚氨基(-NH-)、硫代(-S-)或亚甲基(-CH2-)，
Ar是亚芳基或亚杂环基；并且
Z1和Z2彼此独立地是氮(N)或CH，前提是Z1和Z2中的至少一个是N。
2.如权利要求1所述的式I的化合物或其可药用盐，其中，在权利要求1中出现的各种情况中
未被取代或被取代的烷基是C1-C20-烷基、更优选地是C1-C7-烷基，其是直链或支链的(分支一次，或者如果需要和可能的话，分支多次)，并且其未被取代或被一个或多个，例如最多三个选自下列的部分所取代：未被取代或如下所述那样被取代的芳基，尤其是苯基或萘基，其各自未被取代或者如下关于未被取代或被取代的芳基所述的那样被取代、未被取代或如下所述那样被取代的杂环基，其未被取代或如下面关于未被取代或被取代的杂环基所述的那样被被取代，尤其是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基、未被取代或如下所述那样被取代的环烷基，尤其是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自未被取代或如下面关于未被取代或被取代的环烷基所述的那样被取代、卤素，例如在三氟甲基中、羟基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基或萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰氧基、苯甲酰氧基或萘甲酰氧基、C1-C7-烷硫基、卤代-C1-C7-烷硫基，如三氟甲硫基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰硫基、苯甲酰硫基或萘甲酰硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基-磺酰基氨基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亚链烯基或-亚炔基、C1-C7-亚烷基二氧基、次磺基、O-C1-C7-烷基次磺酰基、O-苯基-或萘基-次磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、O-苯基-或萘基-C1-C7-烷基次磺酰基、亚磺基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺基、C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
未被取代或被取代的芳基是单-或多环，尤其是具有6至22个环碳原子的单环、二环或三环芳基，尤其是苯基、萘基、茚基、芴基、苊基、亚苯基或菲基，并且其未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个优选地独立地选自下列的基团所取代：C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基、C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基，如苄基或萘基甲基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基，如氨基甲基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或单-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、苯基-或萘基-磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、吗啉-4-基-C1-C7-烷基、硫代吗啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、卤素，尤其是氟、氯或溴、羟基、C1-C7-烷氧基、苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基未被取代或被C1-C7-烷氧基和/或卤素所取代、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、N-未被取代-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、苯氧基或萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰氧基、苯甲酰氧基或萘甲酰氧基、C1-C7-烷硫基、卤代-C1-C7-烷硫基，如三氟甲硫基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰硫基、苯甲酰硫基或萘甲酰硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基-磺酰基-氨基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或单-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基，如N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、硫代吗啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、氰基、C1-C7-亚链烯基或亚炔基、C1-C7-亚烷基二氧基、次磺基、O-C1-C7-烷基次磺酰基、O-苯基-或萘基-次磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、O-苯基-或萘基-C1-C7-烷基次磺酰基、亚磺基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺基、C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一个或多个，尤其是一至三个C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基；其中尤其优选的芳基是苯基或萘基，其各自未被取代或被一个或多个，例如最多三个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、吗啉-4-基-C1-C7-烷基、硫代吗啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、卤素，尤其是氟、氯或溴、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、硫代吗啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、硝基、氰基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基；
在提及未被取代或被取代的杂环基时，杂环基是在结合环中是不饱和、饱和或部分饱和的杂环基团并且优选是单环或者在本发明的广义上是多环，例如二环或三环；其具有3至24个，更优选4至16个环原子；其中至少在与式I分子的其余部分结合的环中有一个或多个，优选一至四个，尤其是一个或两个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替，所述结合环优选地具有4至12个，尤其是5至7个环原子；所述杂环基未被取代或被一个或多个，尤其是1至3个独立地选自上面“被取代的烷基”或“被取代的芳基”中所定义的取代基所取代；尤其是选自环氧乙基、氮杂环丙烯基、1，2-氧硫杂环戊基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、色烯基、异色满基和色满基的杂环基团部分，这些基团各自是未被取代的或被一至两个选自低级烷基，尤其是甲基或叔-丁基、低级烷氧基，尤其是甲氧基，和卤素，尤其是溴或氯的基团所取代；
未被取代或被取代的环烷基是单环或多环，更优选地是单环C3-C16-环烷基，尤其是C3-C10-环烷基，其可以包含一个或多个双键和/或三键并且未被取代或被一个或多个例如一至三个优选地独立地选自上面被取代的烷基或被取代的芳基中所述的取代基所取代；其中尤其优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
n是0、1、2或3，优选地是0或1，例如0；
m是0、1、2或3，优选地是0或1，例如0；
p是0、1、2或3，优选地是1或2，最优选地是1；
被醚化或被酯化的羟基是被上面所定义的未被取代或被取代的低级烷基醚化的羟基，并且更优选地是低级-烷氧基、(低级-烷氧基)-低级烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-低级烷氧基，如苄氧基、或者萘基-低级烷氧基；或被有机碳酸或磺酸酯化的羟基，例如低级烷酰氧基、低级烷氧基-羰基氧基，如叔-丁氧基羰基氧基、苯基-低级烷氧基-羰基氧基，如苄氧基羰基氧基、甲基苯基磺酰氧基或低级-烷基磺酰氧基；
被取代的巯基是被下面所定义的酰基，尤其是低级烷酰氧基硫酯化的巯基；或者优选地是被烷基、芳基、杂环基或环烷基硫醚化的巯基，所述烷基、芳基、杂环基或环烷基各自是未被取代或被取代的并且优选地如上面相应的未被取代或被取代的部分所述，其中，尤其优选具有刚刚关于被醚化的羟基中的相应部分所述的未被取代或被取代的C1-C7-烷基或芳基的未被取代或者尤其是被取代的C1-C7-烷硫基或未被取代或被取代的芳硫基；
酰基优选地是未被取代或被取代的芳基-羰基或-磺酰基、未被取代或被取代的杂环基羰基或-磺酰基、未被取代或被取代的环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或未被取代或被取代的烷基羰基或-磺酰基，其中未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环基、未被取代或被取代的环烷基和未被取代或被取代的烷基的定义优选地如上所述；酰基优选地是C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基或(未被取代或C1-C7-烷基-取代的)苯基磺酰基；
被取代的氨基是单-或二-取代的氨基，其中氨基优选地被一个或两个选自酰基，尤其是C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基或苯基磺酰基(其中苯基未被取代或被1至3个C1-C7-烷基所取代)的取代基，和一个或两个选自烷基、芳基、杂环基和环烷基(其各自未被取代或被取代)的部分并且优选地是上面相应未被取代或被取代的部分所述的部分所取代；被取代的氨基优选地是C1-C7-烷酰基氨基、单-或二-[C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基或单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、或(在结合氮形成环的一部分的情况中)哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基；
被酯化的羧基是烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基或环烷氧基羰基，其中烷基、芳基、杂环基和环烷基是未被取代或被取代的并且相应的部分以及其取代基的定义优选地如上所述；被酯化的羧基优选地是C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基或萘氧基羰基；
在单-或二取代的氨基甲酰基中，其氨基部分未被取代或如被取代的氨基所述的那样被取代，但是没有作为氨基取代基的酰基，或者是形成未被取代或被取代的杂环基环，尤其是吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基或N-C1-C7-烷基哌嗪-1-基的一部分的N；优选的是单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基羰基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉-4-基-羰基、硫代吗啉-4-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基或N-C1-C7-烷基哌嗪-1-基羰基；
被酯化的磺基是烷氧基磺酰基、芳氧基磺酰基、杂环氧基磺酰基或环烷氧基磺酰基，其中烷基、芳基、杂环基和环烷基是未被取代或被取代的并且相应部分以及其取代基的定义优选地如上所述，其中尤其优选C1-C7-烷氧基磺酰基、苯基-C1-C7-烷氧基磺酰基、苯氧基磺酰基或萘氧基磺酰基；
在N-单或N，N-二取代的氨磺酰基中，其氨基部分未被取代或如被取代的氨基所述的那样被取代，但是优选地没有作为氨基取代基的酰基；优选的是单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基磺酰基或单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
X1是CH，X2是N或CH且X3是CH；
亚芳基是具有以上关于芳基所定义的芳基环系的二价芳基，亚杂环基是具有以上关于杂环基所定义的杂环基环系的二价杂环基。
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