[发明专利]抑制β-分泌酶的氨基-咪唑酮

说明书

技术领域

本发明涉及氨基-咪唑酮、其衍生物和其用于较佳抑制β-分泌酶(BACE)和治疗β-淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结的方法。

背景技术

自从差不多在一个世纪的前对阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)(AD)(主要与老化相关的脑进行性退化性疾病)进行了最初描述(Alzheimer，A.Centralblatt furNervenheikunde und Psychiatrie，1907，30，117-179)，其已成为更严重的保健问题。举例而言，在日本AD的大量流行案例继续以每年超过5％的令人担忧的速率增长(Citron，M.J.Neuroscience Research，2002，70，373-379)。在临床上，AD表现为记忆、认知、推理、判定和定向丧失的特征。当所述疾病进行时运动神经、感官和语言能力也受到影响，直至发生多种认知功能的整体障碍。此等认知丧失逐渐地发生，但通常导致严重的障碍且最终在4-12年中死亡。因此，紧迫地需要能够停止、预防或逆转阿兹海默氏症进行的药剂。

β-淀粉样蛋白斑(主要为已知为Aβ的肽片段的聚集)和神经原纤维缠结为与阿兹海默氏症相关的两个主要病理特征。患有AD的患者在脑中和在脑血管(β-淀粉样蛋白血管病变)中显示特征性β-淀粉样蛋白沉积(β-淀粉样蛋白斑)以及神经原纤维缠结。淀粉样蛋白形成斑和血管淀粉样蛋白血管病变也表征患有Trisomy 21(唐氏症候群(Down′sSyndrome))、Dutch类型的遗传性脑出血性淀粉样病(HCHWA-D)和其它神经退化性病症的患者的脑。神经原纤维缠结也在其它痴呆症诱发的病症中发生(Varghese，J.等人的Journal of Medicinal Chemistry，2003，46，4625-4630)。

β-淀粉样蛋白沉积主要为Aβ肽的聚集，其进而为淀粉样蛋白前驱蛋白质(APP)的蛋白质分解的产物。更具体言之，Aβ肽由通过一个或一个以上β-分泌酶在碳端和通过β-分泌酶(BACE)在氮端裂解APP来产生，所述β-分泌酶也称为天冬胺酸蛋白酶，为β-淀粉样蛋白形成路径的部分。

BACE活性与自APP产生Aβ肽直接相关(Sinha等人的Nature，1999，402：537-540)，且研究日益表明抑制BACE抑制了Aβ肽的产生(Roberds，S.L.等人的Human MolecularGenetics，2001，10，1317-1324)。

因此，基于前述内容，应清楚BACE抑制剂为有用的，且非常需要研制新BACE抑制剂。

发明内容

本发明提供式I化合物

其中

R₁和R₂各自独立地为H或视情况经取代的C₁-C₄烷基；

R₃和R₄各自独立地为H或视情况经取代的C₁-C₄烷基或R₃和R₄可结合在一起以形成视情况含有一个或两个选自O、N或S的杂原子的4-至7-元环；

R₅、R₆和R₇各自独立地为H、卤素、NO₂、CN、OR₁₁、NR₁₂R₁₃或各自视情况经取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、环杂烷基、芳基或芳基(C₁-C₄)烷基或当连接至邻近碳原子时R₅和R₆可与其所连接的原子结合在一起以形成视情况含有一个或两个选自O、N或S的杂原子的视情况经取代的5-至7-元环；