[发明专利]粗坎地沙坦西酯的制备

说明书

本申请要求美国临时申请No.60/643,937的权益(2005年1月14日申请)，在此引入作为参考。

技术领域

本发明包括用于制备粗坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)的方法。

背景技术

坎地沙坦是一种有效的、长期作用的、选择性AT₁亚型血管紧缩素II受体拮抗剂。坎地沙坦是一种有用的用于治疗循环系统疾病，特别是例如高血压、心脏病(例如心肥大、心脏衰竭、心脏梗塞等)、中风、脑溢血和肾炎，的治疗试剂。坎地沙坦满足高疗效的需要，但是它在口服使用时吸收不佳。因此，开发了前体药物坎地沙坦西酯。在从胃肠道的吸收过程中，坎地沙坦西酯被快速且完全地水解为坎地沙坦。

坎地沙坦的化学名是：2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，而坎地沙坦西酯是(±)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。坎地沙坦西酯是一种白色-乳白色粉末，在水中和甲醇中微溶。尽管坎地沙坦西酯在分子的酯部分上包含着一个不对称中心，但是所销售的坎地沙坦西酯是外消旋混合物。

坎地沙坦            坎地沙坦西酯

坎地沙坦通过抑制肽，血管紧缩素II而在阻断血管收缩中起到重要作用。这种肽是在血管紧缩素-转化酶(ACE，激肽酶II)催化下的反应中由血管紧缩素I形成的。血管紧缩素II有助于保持不变的血压(尽管存在着人的水合作用，钠的摄入以及其他生理变化的状态波动)，同样还担负着对抑制通过肾脏的钠的排泄，抑制去甲麻黄碱再吸收和刺激醛固酮生物合成的调节作用。正是肾素-血管紧缩素体系中主要的升压剂，产生血管收缩，刺激醛固酮的合成和释放，心脏刺激，和肾脏的钠再吸收。坎地沙坦通过在许多组织(例如血管平滑肌和肾上腺)中选择性阻断血管紧缩素II结合到AT₁受体上来阻断血管收缩剂和血管紧缩素II的醛固酮分泌作用。通过抑制血管紧缩素II结合到AT₁受体上，坎地沙坦干扰了通过AT₁受体调节的血管收缩。已经发现通过血管紧缩素II而阻断血管收缩对高血压病人是有益处的。美国食品和药品管理局已经批准了用于高血压治疗的单独的坎地沙坦或者与其他抗高血压试剂相结合的坎地沙坦。

一种制备坎地沙坦西酯的方法公开在美国专利No.5,196,444中。其中，坎地沙坦西酯通过三苯甲基坎地沙坦和环己基1-碘乙基碳酸酯以及盐酸进行反应来制造。使用乙酸乙酯和水通过萃取从反应混合物中回收坎地沙坦西酯。

美国专利No.5,578,733(“′733专利”)公开了一种在基本上无水的条件下制备坎地沙坦西酯的方法。′733专利公开了在基本上无水的条件下制备坎地沙坦西酯优于含水条件下制备坎地沙坦西酯，因为在无水条件下，“即使当开始的N-保护四唑基化合物具有在酸性条件下倾向于水解的部分结构时，分解反应仍然被显著地抑制，因此确保了目标四唑基化合物的高的反应收率”，见′733专利，第12栏，第33-39行。

坎地沙坦西酯的治疗效果产生了对产品的另外的有效合成途径的需要。为了实现这样的需要，本发明提供一种用于制备坎地沙坦西酯的方法。

发明内容

在一个实施方案中，本发明包括一种用于制备坎地沙坦西酯的方法，其包含：在至少一种C₁-C₄醇和第一部分水存在下，加热三苯甲基坎地沙坦西酯在水不溶混溶剂中的溶液；将该溶液和第二部分水合并而得到两相体系；和回收坎地沙坦西酯。

优选地，所述C₁-C₄醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或2-丁醇。更优选地，所述C₁-C₄醇是甲醇。优选地，所述C₁-C₄醇以所述三苯甲基坎地沙坦西酯的大约4mL/g到大约12mL/g的量存在。更优选地，所述C₁-C₄醇以所述三苯甲基坎地沙坦西酯的大约6mL/g的量存在。