[发明专利]治疗药物和酒精依赖的甘氨酸再摄取抑制剂

说明书

本发明涉及治疗或预防人的药物成瘾的方法，包括给需要的患者施用有效量的药物。特别地，该方法涉及治疗酒精中毒。该方法也涉及甘氨酸运载体1型抑制剂的医药应用。

对受折磨的人、他/她的亲属和所交往的人具有多种消极后果的药物成瘾例如酒精中毒会遗留破坏性的疾病，因此迫切地需要新的治疗方法。确实，在过去一些年中，已经证明了新的药物治疗剂例如纳曲酮和阿坎酸在治疗酒精依赖方面是有效的(Sass等人，1996；Volpicelli等人，1992；Berglund等人，2003)。该研究用高酒精消耗的动物模型预言了这些物质的有效性(Czachowski等人，2001；Olive等人，2002；Parkes和Sinclair，2000)。不幸地是，纳曲酮和阿坎酸并不是在所有酒精中毒的人中都有效，因此需要新的药物治疗。

经甘氨酸运载体(GlyT)蛋白将甘氨酸再摄取到突触前神经末梢或邻近的神经胶质细胞构成了有效的机理，通过这一机理可以中止甘氨酸的突触后作用，并将细胞外甘氨酸水平恢复到基础值。现在已知有两种类型的甘氨酸运载体蛋白，神经胶质运载体蛋白(1型)，GlyT1，和甘氨酸神经运载体(2型)，GlyT2。GlyT1催化从突触间隙中清除甘氨酸，而将甘氨酸再摄取和再载入到突出囊泡中则需要GlyT2(Gomeza等人，2003；Curr Opin Drug Discov Devel 6(5)：675-82)。

本发明人提供了治疗或预防人的药物成瘾的方法，包括给需要的患者施用有效量的GlyT1抑制剂。特别地，根据本发明的方法提供了一种通过施用GlyT1抑制剂治疗或预防酒精中毒的方法。

本发明的一个特定实施方案是N-甲基-N-[[(1R，2S)-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-苯基-2-萘基]甲基甘氨酸(MTHMPNM甘氨酸的游离碱)或其药学可接受的盐或4-[3-氟-4-丙氧基苯基]-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸(FPPSBPAA的游离碱)或其药学可接受的盐的应用。这些化合物是甘氨酸再摄取1型抑制剂，其容易通过脑血屏障，并且主要对GlyT1蛋白具有作用，而对GlyT2蛋白的作用可忽略不计。对于这两种化合物制备其HCl盐，其分别具有MTHMPNM甘氨酸和FPPSBPAA的编码。已知这些化合物是GlyT1抑制剂，并可以根据已知的方法来制备。作为锂盐的MTHMPNM甘氨酸在WO 00/07978(Gibson等人)中进行了描述，FPPSBPAA的制备在WO01/36423(Gibson和Miller)中进行了描述。其他有用的GlyT抑制剂包括SSR504734、ALX5407、甘氨酰月桂酰胺、肌氨酸、NFPS和其他肌氨酸类似物、CP-802，079、Org 24461和Org 24598。

在此之前，已经提示发现了这些甘氨酸运载体1型抑制剂在治疗疾病例如癫痫和精神分裂症中的应用(Aragon和Lopez-Corcuera，2003)。

MTHMPNM甘氨酸是甘氨酸再摄取抑制剂，其容易通过脑血屏障，并且主要对GlyT1蛋白具有作用，而对GlyT2蛋白的作用可忽略不计。如果以6mg/kgi.p.施用于重量约500g的大鼠，期望该化合物在约2.5小时将纹状体的细胞外甘氨酸水平提高约50-70％。在其他实验中，口服13.5mg/kg或更大则诱导明显的行为改变。

抗成瘾作用可以维持较长的治疗时间。这与所报道的几种其他的物质例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-HT_1A受体激动剂和阿片拮抗剂的抗成瘾作用形成对照，其他物质通常迅速开始作用于乙醇消耗，但在治疗的1或2周后失去作用(Hedlund和Wahlstrom，1996；Hedlund和Wahlstrom，1998)。

我们的结果表明，通过选择性GlyT1抑制剂，例如MTHMPNM甘氨酸的方法提高内源性细胞外脑甘氨酸水平，在对临床表现具有预定值的大鼠模型中强烈地、长效地和可逆地降低了乙醇摄取和对乙醇的偏好。