[发明专利]苯达莫司汀冻干药物组合物

权利要求书

1.制备苯达莫司汀冻干制剂的方法，包括：

a)将苯达莫司汀溶解在含有20体积％至30体积％叔丁醇的稳定 浓度的醇溶剂中，以形成冻干前溶液；以及

b)将冻干前溶液冷冻干燥；

其中所述苯达莫司汀冻干制剂含有以苯达莫司汀的面积百分比计 不大于0.9％的如式II所示的HP1，

其中所述HP1是释放时存在的HP1的量。

2.制备苯达莫司汀冻干制剂的方法，包括：

a)将苯达莫司汀溶解在含有20体积％至30体积％叔丁醇的稳定 浓度的醇溶剂中，以形成冻干前溶液；以及

b)将冻干前溶液冷冻干燥；

其中所述苯达莫司汀冻干制剂含有以苯达莫司汀的面积百分比计 不大于0.5％的如式II所示的HP1，

其中所述HP1是释放时存在的HP1的量。

3.根据权利要求1的方法，其中所述叔丁醇的浓度为30％。

4.根据权利要求1的方法，其中赋形剂在冻干前加入。

5.根据权利要求4的方法，其中赋形剂是甘露醇。

6.根据权利要求1的方法，其中苯达莫司汀浓度为2-5mg/mL。

7.冻干粉末，其根据权利要求1-6之一所述的方法获得。

8.根据权利要求1的方法，其中步骤b)包括：

i)将冻干前溶液冷冻至低于-40℃的温度，以形成冷冻溶液；

ii)使冷冻溶液保持在-40℃或低于-40℃至少2小时；

iii)将冷冻溶液缓慢调节温度至-40℃至-10℃的第一干燥温度，以 形成干燥溶液；

iv)保持10至70个小时；

v)将干燥溶液缓慢调节温度至25℃至40℃的第二干燥温度；以 及

vii)保持5至40个小时，以形成苯达莫司汀冻干制剂。

9.根据权利要求8的方法，其中所述叔丁醇的浓度为20％至30％。

10.根据权利要求9的方法，其中所述叔丁醇的浓度为30％。

11.冻干粉末，其根据权利要求8-10之一所述的方法获得。

12.根据权利要求1的方法，其中步骤b)包括：

i)将冻干前溶液冷冻至-50℃，以形成冷冻溶液；

ii)使冷冻溶液保持在-50℃至少2小时至4小时；

iii)缓慢调节温度至-20℃至-12℃的第一干燥温度，以形成干燥溶 液；

iv)保持在第一干燥温度10至48个小时；

v)将干燥溶液缓慢调节温度至25℃至40℃的第二干燥温度；以 及

vii)保持在第二干燥温度至少5小时至20小时。

13.根据权利要求12的方法，其中所述叔丁醇的浓度是30％。

14.冻干粉末，其根据权利要求12-13之一所述的方法获得。

15.根据权利要求1的方法，其中步骤b)包括：i)开始在5℃的 搁架温度下装载样品；ii)在8小时内冷冻至-50℃；iii)保持在-50℃4 小时；iv)在3小时内调节温度至-20℃；v)在-20℃保持6小时；vi) 在1小时内调节温度至-15℃；vii)保持在-15℃20小时；viii)在0.5 小时内调节温度至-12℃；ix)保持在-12℃15.5小时；x)在15小时内 调节温度至25℃至40℃；xi)保持在25℃至40℃10小时；xii)在1 小时内调节温度至40℃；以及xiii)保持在40℃5小时；xiv)在5℃， 13.5psi的压力下卸载样品至药学上可接受的密封容器中；其中第一次 干燥步骤iv，v，vi，vii，viii和ix期间的压力为150微米，第二次干 燥步骤x，xi，xii和xiii期间的压力为50微米。

16.根据权利要求15的方法，其中步骤(x)在15小时内调节温 度至30-35℃。