[发明专利]含有超顺磁晶体的涂覆聚合物颗粒的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及涂覆磁性聚合物颗粒的制备方法。

背景技术

磁性聚合物颗粒在多个医疗和生物化学领域中具有通常的用途，例如，作为递送药物产品、用于诊断目的、用于分离和合成目的的运输载体。为了执行这些功能，此类颗粒依靠它们的磁性。例如，在诊断测定应用中，将磁场施用于含有与磁性聚合物颗粒结合的分析物的样品，使得无需使用离心或过滤即可分离所述分析物，以及例如，在治疗应用中，对患者施用磁场可以用来将携带药物的磁性聚合物颗粒靶向期望的身体部位。

磁性在本文中是指聚合物颗粒含有超顺磁晶体。因此，所述磁性聚合物颗粒是磁性可置换的，但并非可永久磁化的。许多制备磁性聚合物颗粒的方法是已知的，大量这些方法包括从预先形成的磁性氧化铁例如磁铁矿制备含磁赤铁矿或磁铁矿的聚合物颗粒。一些所涉及的方法被描述于US-A-4,654,267(Ugelstad)，其内容被并入本文作为参考。

随着能够测量非常小的磁性变化的装置的开发以及纳米技术的成长，可以预见，在将来，磁性颗粒使用者将需要更小的颗粒，用其来进行它们的测定等等。而且，所述磁性颗粒将需要被操纵，以携带能够容易与标记偶联的活性基团，以提供生化方法的理想固相。

发明内容

我们已经惊奇地发现，通过使表面官能化的、磁性聚合物颗粒与聚异氰酸酯/二醇单体的组合反应，以产生“涂覆”磁性聚合物颗粒，可以产生具有特别有用的表面特性的磁性颗粒。这些颗粒容易与标记进一步偶联，以提供用于各种领域的固相载体。

因此，从第一方面看，本发明提供含有超顺磁晶体的涂覆聚合物颗粒的制备方法，所述方法包括使表面官能化的、含有超顺磁晶体的、直径在0.5μm以下的聚合物颗粒与至少一种聚异氰酸酯如二异氰酸酯和至少一种、优选两种二醇反应。

优选的二醇是聚乙二醇或是分子式为HO((CH₂)_mO)_nH的二醇(其中n是1到15的整数，例如2到10，优选2到4，并且m是2到6的整数，优选2到3，最优选2)。在仅使用一种二醇的情况下，优选聚乙二醇，例如聚乙二醇300、400、500或600。

用在本发明的方法中的聚合物颗粒可以是任何适宜大小的、任选多孔的聚合物颗粒，其具有官能化表面，例如在US-A-4,654,267中一般性描述的Ugelstad颗粒。合适的颗粒还可以从Admtech获得，例如Carboxyl-Admtech 0212颗粒，其含有羧酸表面涂层。

在聚合物颗粒上的表面官能度优选是能够——任选伴随着活化——与聚异氰酸酯反应的基团，以将所述异氰酸酯共价结合到所述表面。最优选地，所述表面是胺或羧基官能化的。

所述聚合物颗粒优选由乙烯的聚合物例如苯乙烯、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的组合制备。该高分子材料可以任选地交联，例如通过引入交联剂，例如诸如共聚单体如二乙烯基苯(DVB)或乙二醇二甲基丙烯酸酯。包含DVB的颗粒被优选。

所需的交联剂(例如共聚单体)的适当量对于普通技术人员将是熟知的。优选地，所述聚合物是交联的苯乙烯聚合物(例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物，其通过使用含硝基共聚单体例如硝基苯乙烯和随后的还原被表面官能化)或通过使用含环氧基的共聚单体(例如甲基丙烯酸缩水甘油酯)和随后的胺化(例如，通过与乙二胺反应)而官能化的交联的(甲基)丙烯酸酯聚合物。

在本发明的方法中使用的聚合物颗粒中的超顺磁晶体可以具有能够以超顺磁晶体形式沉积在聚合物颗粒上或者如果所述颗粒是多孔的沉积在其孔内的任何材料。磁性氧化铁例如磁铁矿或磁赤铁矿是优选的；然而，如果需要，所述晶体可以具有混合的金属氧化物或者其它磁性材料。结晶磁性材料存在的总量一般在20％以上，优选在25％以上，期望大于或等于30％(按重量计，例如高达85wt％或至少50wt％，例如30wt％到80wt％)。在涂覆颗粒的总干重的基础上，基于Fe(或者在非氧化铁磁性材料的情况下的等价金属)重量，计算百分比。

在所述聚合物颗粒中磁性晶体的较高浓度对于本文中所要求保护的小颗粒是必需的，以便它们在分离步骤期间可以被磁体成功地吸引。使珠粒容易移向磁体的另一种方法是使它们的一部分剩磁。

通过运行磁滞曲线，由振动样品磁强计，可以测量剩磁的程度。通过测量在从例如-1.5特斯拉达到+1.5特斯拉并返回的不同场强下所述颗粒的磁化强度，可以得到该曲线。如果最大磁化强度被称为Ms并且横截Y轴的绝对值(零场强)被称为Mr，则比率Mr/Ms将表明所述颗粒的剩磁程度。