[发明专利]作为多巴胺D3、D2和5HT1A拮抗剂的环己基酰胺

说明书

发明领域

本发明涉及新的式(I)的多巴胺D₃与D₂和血清素5-HT_1A受体亚型 优先性配体和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或 盐和/或水合物和/或溶剂化物，还涉及生产它们的方法，含有它们的 药理组合物，和它们在需要多巴胺和/或5-HT_1A受体调控的病症的治疗 和/或预防中的用途。

在先技术的说明

在专利申请WO 99/67206中描述过可用在疼痛疗法中的环己烷衍 生物。

在JP 1998152470中描述过含有四氢化萘(tetraline)和哌嗪环 的化合物。这些化合物对D₄受体具备有力的阻滞活性，对血清素-2 (5-HT₂)、毒蕈碱(M₁)和肾上腺素能α1与α2受体具备较高的亲和性。

不过，在任何出版物中没有提到过这样的化合物，在一种化合物 中一起含有环己烷、二氢化茚或四氢化萘和哌嗪环。

此外，在上述出版物中提到的化合物没有被宣布或者甚至没有被 提示具有多巴胺D₃和/或D₂和/或血清素5-HT_1A受体活性。

发明概述

惊人地发现，与已知的上述结构上类似的化合物相反，本发明的 新的式(I)衍生物具有较高或非常高的多巴胺D₃受体亲和性和适中至 较高的多巴胺D₂受体亲和性，并且总是这样一种组合，D₃亲和性比D₂亲和性高5至150倍。而且，这些化合物也具有较高的血清素5-HT_1A受体亲和性，但是它们对这些受体的亲和性比多巴胺D₃受体低3-20 倍。式(I)化合物的受体亲和性效力顺序通常如下：D₃＞5-HT_1A＞D₂。 它们对α-1肾上腺受体的亲和性是轻微的，保证了较高(即50-800 倍)的D₃选择性。

上述特定比例的三重(即D₃、D₂和5-HT_1A)受体功能拮抗作用是 尤其重要的，因为这允许同时表现全部三种(D₃、D₂和5-HT_1A)受体调 控的有益效果，而不出现每种个别受体作用的已知缺点。

属于式(I)结构的这种类型新分子将在本申请中被称为 “D₃/5-HT_1A/D₂配体”。

本发明涉及新的式(I)哌嗪衍生物：

其中

A代表烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或者

式-NR₁R₂基团，其中

R₁和R₂独立地代表选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或环烷基 的取代基，或者R₁和R₂与相邻的氮原子和可选的其他杂原子构成杂环 的环；

m是整数0至1；

n是整数1至2，

和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/ 或水合物和/或溶剂化物，还涉及生产它们的过程，含有它们的药理组 合物，和它们在需要多巴胺和/或血清素受体调控的病理病况的治疗和 /或预防中的用途，例如精神病(例如精神分裂症、精神-情感性精神 障碍等)、药物(例如酒精、可卡因与烟碱、类阿片等)滥用、伴随 认知减退的精神分裂症、轻微至适中的认知缺陷、痴呆、与痴呆有关 的精神病状态、进食障碍(例如神经性食欲过盛等)、注意涣散症、 儿童多动症、精神病性抑郁、躁狂、两极性精神障碍、偏执与妄想性 精神障碍、运动障碍(例如帕金森氏病、精神抑制剂诱发的帕金森综 合征、迟发性运动障碍)、抑郁与抑郁状态、焦虑症、性功能障碍、 睡眠障碍、呕吐、攻击、孤独。

发明的详细说明

本发明涉及新的式(I)哌嗪衍生物：

其中

A代表烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或者