[发明专利]用于治疗与单胺神经传递的功能障碍有关的病症的茴香脑二硫杂环戊烯硫酮和其它二硫杂环戊烯硫酮类

说明书

本发明涉及作为单胺氧化酶抑制剂，特别是MAO-B抑制剂的二硫 杂环戊烯硫酮类(dithiolethiones)衍生物，这些化合物的制备方法， 用于合成所述二硫杂环戊烯硫酮类衍生物的新的中间体。本发明还涉 及本文公开的化合物用于制备给予有益效果的药剂的用途。本文公开 了一种有益效果或者该效果从本说明书和本领域的一般知识对本领域 技术人员来说是显而易见的。本发明还涉及本发明的化合物用于制备 治疗或预防疾病或病症的药剂的用途。更具体地说，本发明涉及一种 用于治疗本文公开的或者从本说明书和本领域的一般知识对本领域技 术人员来说是显而易见的疾病或病症的新用途。在本发明的实施方案 中，本文公开的具体化合物用于制备在治疗、改善或预防与单胺神经 传递的功能障碍有关的病症中有用的药剂。

线粒体黄素酶单胺氧化酶(MAO；EC 1.4.3.4)的抑制剂可以引起去 甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、色胺和5-羟色胺在脑和其它组织中 的水平升高，并因此可以引起由它们对这些神经递质的影响所介导的 多种药理学效应。

目前可以得到的MAO抑制剂例如L-塞利吉林、莫非吉非、雷沙吉 兰、拉扎贝胺具有多种副作用，包括精神病的(谵妄、幻觉、激动)、 心血管的(直立性低血压、高血压)和神经学的(镇静、异常运动)。

L-塞利吉林    莫非吉非

雷沙吉兰      拉扎贝胺

本发明的目的是开发新的MAO抑制剂，结构上与目前可以获得的 那些无关，并且副作用小。

WO 98/27970公开了1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类用于治疗含氧自 由基引起的疾病或者预防含氧自由基引起的细胞破坏的用途。WO 01/09118公开了用于治疗神经障碍和用于提高记忆力的二硫杂环戊 烯硫酮化合物。据说这些化合物抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO，E.C. 1.4.3.3)，该酶立体选择性地脱去D-氨基酸的氨基，由此产生过氧化 氢-一种活性氧种类。从未显示二硫杂环戊烯硫酮类抑制单胺氧化酶， 这是一种完全不同的酶。

出人意料地现已发现，二硫杂环戊烯硫酮类有效地抑制得自培养 的大鼠纹状体星形胶质细胞的细胞提取物中的MAO-B活性，而没有观 察到对MAO-A活性的显著影响。本发明涉及通式(1)的化合物

其中：

-R₁和R₂相同或不同，并且代表氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、氟、 氯、溴、羟基、烷氧基、链烯氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、芳基氨基、硫代、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基、 酰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基，或者

-R₁和R₂可以与它们所连的碳原子一起形成含有0、1或2个选自氮、 氧或硫的杂原子的5-或6-元芳香环或者非芳香环，例如呋喃、噻吩、 吡咯、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、1，2，3-二唑、 1，2，3-三唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环，

-R₁和R₂本身可以带有选自如下的其它取代基：氢、烷基、链烯基、 炔基、芳基、氟、氯、溴、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、吗啉-4-基- 烷氧基、哌啶-1-基-烷氧基、链烯氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硫代、烷硫基、芳硫基、氰基、氧 代、硝基、酰基、酰氨基、烷基酰氨基或二烷基酰氨基，

及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及 其互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药理学可接受的盐、水合物 和溶剂化物用于制备治疗、改善或预防与单胺神经传递的功能障碍有 关的病症的药物组合物的用途。

本发明特别涉及通式(1)的化合物的用途，其中R₁和R₂相同或不 同，并且代表氢、烷基或芳基，它们任选取代有一个或多个选自如下 的原子或基团：氢、烷基、芳基、氟、氯、溴、羟基、烷氧基、芳氧 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫代、氧代或硝基。