[发明专利]5－氯－2,4－二羟基吡啶的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及用作具有优异的抗肿瘤效果的抗恶性肿瘤剂5-氟尿嘧啶的生物降解酶抑制剂的5-氯-2，4-二羟基吡啶的制造方法和作为其制造中间体的吡喃酮衍生物。

背景技术

已知5-氯-2，4-二羟基吡啶(通用名称：吉莫斯特)通过抑制抗恶性肿瘤剂5-氟尿嘧啶的生物降解酶二氢嘧啶脱氢酶而增强该抗肿瘤剂的抗肿瘤活性(参照专利文献1)，而且，作为吉莫斯特、替加氟(tegafur)、氧嗪酸钾(Oteracil potassium)的合剂的5-氟尿嘧啶系抗肿瘤剂(销售名：TS-1)被市售。

目前，作为5-氯-2，4-二羟基吡啶的制造方法，已知有如下方法。此外，在下述记载中，“Ac”表示乙酰基，“Et”表示乙基。

非专利文献1中记载的方法包括在酸性环境下在高压釜中200℃这样过于剧烈的反应条件，因而不言而喻，不适于工业制造方法。

此外，非专利文献2中记载的方法需要非常多的工序，因而在作为工业制造方法的实施上存在问题。

在专利文献2中公开了由丙二酰氯合成α，β-不饱和酮酸酯衍生物，使其与氨进行反应，制造2，4-二羟基-5-卤代吡啶衍生物的方法。由于该方法在中间体α，β-不饱和酮酸酯衍生物的合成原料的操作和反应条件上也存在问题，因此难以作为工业制造方法。

在专利文献3中公开了将3-氰基-2-羟基-3-甲氧基吡啶的5位选择性卤化，并且用强酸进行加热，以水解、脱碳酸除去氰基，制造2，4-二羟基-5-卤代吡啶衍生物的方法。此时，由于使用大量的碱用以中和在水解中使用的大量的酸，结果生成大量作为产业废弃物的盐，因此从环境方面考虑不优选。

专利文献1：日本专利特开昭62-155215号公报

专利文献2：日本专利特开平5-39241号公报

专利文献3：日本专利特开平5-78324号公报

非专利文献1：“Recueil Des Travaux Chemiques Des Pays-Bas”，1954，Vol.73，p.704

非专利文献2：“Recueil Des Travaux Chemiques Des Pays-Bas”，1953，Vol.72，p.285

发明内容

本发明的目的在于提供一种以温和条件和简短工序，并且产业废弃产物少地制造作为抗恶性肿瘤剂5-氟尿嘧啶的生物降解酶抑制剂的5-氯-2，4-二羟基吡啶的工业上有利的方法。

本发明人鉴于上述问题，对5-氯-2，4-二羟基吡啶的工业制造方法进行了深入研究，发现式(4)表示的吡喃酮衍生物作为5-氯-2，4-二羟基吡啶的制造中间体是极为有用的，从而完成本发明。

即，本发明涉及式(1)表示的5-氯-2，4-二羟基吡啶的制造方法，其特征在于：使式(2)表示的5-氯-1，3-二噁英-4-酮衍生物(2)与式(3)表示的乙烯酮缩二乙醇衍生物(3)反应，得到式(4)表示的吡喃酮衍生物(4)，对该吡喃酮衍生物(4)进行酸处理后，与氨反应。

(式中，R₁和R₂相同或不同，表示碳原子数为1～6的直链或支链的烷基，或者R₁和R₂也可以与相邻的碳原子一起形成碳原子数为3～6的环烷烃。)

(式中，R₃和R₄相同或不同，表示碳原子数为1～6的直链或支链的烷基或者具有碳原子数为1～6的直链或支链的烷基的甲硅烷基。)

(式中，R₃和R₄与上述相同。)

此外，本发明涉及以下式(4)表示的吡喃酮衍生物。

(式中，R₃和R₄与上述相同。)

发明的效果

采用本发明的制造方法，能够以缓和的条件、简便的方法，并且产业废弃物少地制造5-氯-2，4-二羟基吡啶，适合工业制造。此外，本发明的化合物吡喃酮衍生物能够分离精制，作为医药品制造的中间体是极为有用的。

具体实施方式