[发明专利]有机化合物的组合

说明书

在一方面，本发明涉及组合，如药物组合，其包含：

(i)肾素抑制剂，或者其可药用盐；

(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂，或者其可药用盐；和任选地至少一种治疗剂，该治疗剂选自

(a)利尿剂，或者其可药用盐；和

(b)血管紧张肽II受体阻断剂(ARB)，或者其可药用盐。

在另一方面，本发明提供了血管紧张肽II和/或NEP活性介导的疾病或状况的预防、延迟发作和/或治疗方法，该方法包括对需要其的包括人的温血动物施用治疗有效量的组合，该组合包含：

(i)肾素抑制剂，或者其可药用盐；

(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂，或者其可药用盐；和任选地至少一种治疗剂，该治疗剂选自

(a)利尿剂，或者其可药用盐；和

(b)血管紧张肽II受体阻断剂(ARB)，或者其可药用盐。

血管紧张肽II和/或NEP活性介导的疾病和状况包括，但不限于，高血压(恶性、原发性的、肾血管的、糖尿病的、单纯收缩期高血压、或者其他继发型高血压)、心力衰竭，如舒张期心力衰竭和充血性心力衰竭(急性和慢性)、左心室功能异常、内皮功能异常、舒张期功能异常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心纤维质生成、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞(MI)和其后遗症、动脉粥样硬化，包括冠状动脉病(CAD)、心绞痛(不稳定的或稳定的)、肾机能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、肾纤维质生成、多囊肾病(PKD)、2型糖尿病、代谢综合征、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭状况，如肾病综合征、糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管高压、糖尿病性视网膜病和终末期肾脏病(ESRD)、其他血管病症的治疗，如偏头痛、外周血管病(PVD)、雷诺病、内腔增生、认知功能异常(如阿尔茨海默氏病)、青光眼和脑血管病如栓塞性和血栓形成性卒中。

延长的和不受控制的高压性血管疾病最终导致靶器官如心脏和肾中的多种病理学改变。此外，持续高血压可以导致中风的发生率升高。因此，非常需要通过检查除了血压降低的终点外的额外的心血管终点来评估抗高血压治疗的功效，以进一步了解用抗高血压剂治疗的益处。

高血压血管疾病的性质是多因素的，并且在一些情况下，已经组合了具有不同的作用机理的治疗剂。然而，仅仅考虑具有不同作用机理的药物的任一组合不一定导致具有有益效果的药物组合。因此，迫切需要鉴定用于治疗例如如上述的心血管和肾脏疾病的更有效的疗法，尤其组合疗法，其具有害处较小的副作用。

从肾脏释放的天然酶肾素在循环中切割血管紧张肽原形成称作血管紧张肽I的十肽。该十肽又在肺、肾和其他器官中被血管紧张肽转化酶(ACE)切割形成称作血管紧张肽II的八肽。通过它与靶细胞表面上的特异受体的相互作用，该八肽通过动脉血管收缩直接升高血压和通过从肾上腺释放钠离子保留激素醛固酮，伴随细胞外液体体积的增加间接升高血压。已经可能鉴定称作例如AT₁-和AT₂-受体的受体亚型。

肾素的酶促活性的抑制剂引起血管紧张肽I形成的减少。结果，产生了较少量的血管紧张肽II。该活性肽的降低的浓度是例如肾素抑制剂的抗高血压效果的直接原因。因此，肾素抑制剂或者其盐可以用于例如作为抗高血压剂或者用于治疗充血性心力衰竭。

另一方面，近年来已经做了很大努力来鉴定拮抗AT₁-受体的物质。此类活性成分通常被称作血管紧张肽II拮抗剂或者血管紧张肽II阻断剂(ARBs)。由于AT₁-受体活性的抑制，还可以使用此类拮抗剂例如作为抗高血压药或者用于治疗充血性心力衰竭以及其他适应症。因此，将血管紧张肽II阻断剂理解为结合AT₁-受体亚型但是不导致受体的激活的那些活性剂。

进一步评估已经揭示肾素抑制剂和血管紧张肽II阻断剂还可以用于更宽范围的治疗适应症。

中性内肽酶(EC 3.4.24.11；脑啡肽酶；atriopeptidase；NEP；Biochem.J.，241，p.237-247，1987)是含有锌的金属蛋白酶，其在芳族氨基酸的氨基末端侧切割多种肽底物。该酶的底物包括，但不限于，心房钠尿肽(ANF，也称作ANP)、脑利钠肽(BNP)、met和leu脑啡肽、缓激肽、神经激肽A和物质P。