[发明专利]疱疹病毒相关疾病的预防或治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物，尤其涉及对于疱疹病毒相关疾病的预防以及治疗有用的药物。

背景技术

疱疹病毒科的病毒在人和动物中可引起各种各样的感染疾病。例如，众所周知，水痘带状疱疹病毒(varicella zoster virus；VZV)引起水痘、带状疱疹，单纯疱疹病毒-1型和-2型(herpes simplex virus type-1及-2；HSV-1及HSV-2)分别引起口唇疱疹、生殖器疱疹等感染症。另外，近年来还明确了巨细胞病毒(cytomegalovirus；CMV)、EB病毒(Epstein-Barr virus；EBV)、人疱疹病毒(humanherpesvirus)6、7及8等疱疹病毒为病因的感染症。

现在，使用阿昔洛韦(ACV)及其前体药物伐昔洛韦(VCV)和泛昔洛韦(FCV)等被称为聚合酶抑制剂的核酸类药物作为抗疱疹病毒如VZV和HSV的药物。这些核酸类药物被VZV和HSV编码的病毒胸苷激酶单磷酸化成核苷单磷酸之后，通过细胞的酶变换成三磷酸酯(triphosphate)。最后三磷酸化的核苷类似物被掺入至经疱疹病毒DNA聚合酶的病毒基因组的复制中，抑制病毒DNA链的延长反应。如上所述，由于现有的抗疱疹病毒剂的作用机理建立在对脱氧核苷三磷酸的“竞争性抑制”效应上，所以为了发挥抗病毒效应，就必需有高浓度的药剂。实际上，这些核酸类抗病毒剂的临床给药量为高达1天数百毫克到数克的高用量。此外，因为这些核酸类药剂可通过宿主的DNA聚合酶掺入到宿主的基因组DNA，所以其诱变性仍令人担心。

另一方面，最近报道了几个非核酸类的药剂显示抗疱疹病毒活性。例如，公开了抑制HSV解旋酶-引发酶复合体、具有抗HSV-1活性和抗CMV活性的酰胺或磺酰胺衍生物，如下式(G)所示，其中N原子被噻唑基苯基氨基甲酰甲基等取代(例如，参考专利文献1)。

(式中，R为氢、低级烷基、氨基、低级烷基氨基等；R²为氢或低级烷基；Q不存在或为亚甲基；R³为氢、低级烷基等；R⁴为未取代的或取代的苯基(低级)烷基、1-茚满基、2-茚满基、(低级环烷基)-(低级烷基)、(Het)-(低级烷基)等；R⁵为苯磺基、1-或2-萘磺基、(Het)-磺基、(未取代或取代苯基)-Y-(CH₂)_nC(O)、(Het)-(CH₂)_nC(O)等，其中Y为O或S，n为0，1，2；详见专利文献1)

并且，揭示了具有抗HSV-1活性和抗CMV活性的酰胺或磺酰胺衍生物，如下式(H)中所示，其中N原子被噻唑基苯基氨基甲酰甲基取代(例如，参考专利文献2)。

(式中，R¹为NH₂；R²为H；R³为H；R⁴为CH₂Ph、CH₂-(4-吡啶基)、CH₂-环己基等；R⁵为CO-(取代苯基)、CO-(未取代或取代的杂环)等。详见该专利公报)

本申请人过去已发现了被噻唑基苯基氨基甲酰甲基取代的酰胺化合物或其盐，其特征在于具有良好抗疱疹病毒活性，如下式所示的酰胺基团的氮原子上的基A直接被芳香环基的芳基或杂芳基取代，并提交了专利申请(专利文献3和专利文献4)。

(式中，R¹和R²为-H、-低级烷基、-NRaRb等；A为可具有-取代基的芳基、可具有-取代基的杂芳基等；X为CO或SO₂；R³为可具有-取代基的芳基、可具有-取代基的杂环等。详见该专利公报)

另外，在本申请的优先权日后公开的由本申请人提出的申请(专利文献5)中，公开了下式所示的化合物。

(式中，Z表示1，2，4-二唑-3-基)、4-唑基等；A表示可具有取代基的芳基等，X表示CO或SO₂；R³为可具有取代基杂环等。详见该专利公报)

但是，目前为止未见将该化合物与聚合酶抑制剂的并用的报道，完全不清楚其并用效果。