[发明专利]芳基吡咯烷酮的合成

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年1月28日提交的美国临时专利申请No.60/648,039的优先权，其全文通过引用并入本文用于所有目的。

发明领域

本发明广泛涉及不对称合成芳基吡咯烷酮的方法，例如不对称合成用作制备HIV抑制剂的中间体的芳基吡咯烷酮的方法。

背景技术

目前正在研究下面所示类型的芳基吡咯烷酮作为临床上的抗病毒剂如HIV抑制剂。临床试验和新药申请(NDA)申报要求实用的大规模的合成该活性药物的方法。

因此，希望找到制备芳基吡咯烷酮的新合成方法。由于这些吡咯烷酮含有至少一个手性中心，因此优选以高产率和高对映体过量(“ee”)产生上述化合物的不对称合成方案。

先前已经报导了芳基哌啶酮的不对称合成，Senda等，J.Org.Chem.，66：6852-6856(2001)(“Senda”)。但是，迄今为止尚未报导过芳基吡咯烷酮的不对称合成。获得理想对映体的高ee值的不对称合成代表了本领域的重大进步。

发明概述

一方面，本发明提供了一种不对称合成方法。该合成的产物可以是含酰胺的杂环或其药学上可接受的盐。所述方法包括将有机金属铑(I)络合物、手性配体、α，β-不饱和含酰胺杂环和硼酸酯在足以形成包含含酰胺杂环和其对映体的混合物的条件下接触，从而不对称地合成含酰胺杂环或其药学上可接受的盐。所述混合物具有大约60％或者更高ee值。另一方面，本发明提供了一种包含含酰胺杂环和其对映体的混合物。

在一个示范性实施方案中，所述α，β不饱和含酰胺杂环具有式I所示的结构：

其中R¹是取代或者未取代的烃基、取代或者未取代的杂烃基、取代或者未取代的环烃基、取代或者未取代的杂环烃基、取代或者未取代的芳基和取代或者未取代的杂芳基。R²、R³和R⁴各自独立地选自H、取代或者未取代的烃基、取代或者未取代的杂烃基、取代或者未取代的环烃基、取代或者未取代的杂环烃基、取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的杂芳基、OR^5a、NO₂、CN、卤素、C(O)R^5b、NR^5aR^5b、C(O)NR^5aR^5b和C(O)OR^5b。R^5a是H或者取代或未取代的烃基。R^5b选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基。示范性的硼酸酯具有式II所示的结构：

其中R⁶为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。R⁷和R⁸各自独立地选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR¹⁰、NO₂、CN和卤素。R⁷和R⁸，连同与连接它们的氧原子一起，还可以任选地形成一个取代或者未取代的5-到8-元环。R¹⁰是H或者取代或未取代的烃基。

本发明表现出若干技术进步。一个进步是首次不对称合成了芳基5-元内酰胺。以往该领域已知的不对称合成仅为芳基6-元内酰胺，如Senda中所报导的。必须注意的是用于芳基6-元内酰胺的反应条件并不总是类似于芳基5-元内酰胺。例如，在Senda中记载，当N-苄基6-元内酰胺底物与芳基部分反应时，产率最高可达75％。令人惊奇的是，对于芳基5-元内酰胺，N-苄基5-元内酰胺底物仅得到35％的产率。当苄基被苯基代替时，反应产率由35％增加到约80％。

发明详述及实施方式

I.定义

符号，不论被用作化学键还是被显示垂直于化学键，表示被显示部分与所述分子的其余部分、固体载体等的连接处。

本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式存在，所述溶剂化形式包括水合形式。通常，所述溶剂化形式与非溶剂化形式等同并且包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或者无定形形式存在。通常，对于本发明的用途而言所有物理形式都是等同的并且被认为包括为在本发明的范围内。