[发明专利]EGFR酪氨酸激酶抑制剂在慢性鼻窦炎治疗中的用途

说明书

本发明涉及选择的EGFR激酶抑制剂(特别是选择的喹唑啉、喹啉及嘧啶并嘧啶)在制备用于预防及治疗(特别是用于治疗)鼻息肉、鼻窦炎(特别是慢性鼻窦炎)的药物组合物中的用途。本发明亦涉及选择的EGFR激酶抑制剂的互变异构体、外消旋异构体、立体异构体(例如对映异构体或非对映异构体)、溶剂合物或水合物、盐(特别是与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐)的用途。

患有慢性鼻窦炎的患者遭受生活品质下降的问题，而且该症状常伴有其他严重疾病，例如例如哮喘、湿疹及耳部感染(中耳炎)。在许多情况下鼻息肉是引起鼻窦炎及慢性鼻窦炎的原因。举例而言，鼻息肉可由过敏性鼻炎、急性及慢性鼻炎引起或由病毒感染或细菌感染、由刺激物、烟雾及蒸汽引起。

令人惊讶地发现，选择的EGFR激酶抑制剂可使扩大的鼻息肉尺寸减小(缩小)，且因此其适于治疗鼻息肉及/或慢性鼻窦炎，而且在常规治疗(例如息肉切除手术)后具有预防复发的预防能力。

就本发明目的而言，(例如)可使用选自化合物1.a至1.j及1.1至1.101中的下列成熟化合物1：

(1.a)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)-羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，

(1.b)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，

(1.c)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，

(1.d)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，

(1.e)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，

(1.f)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，

(1.g)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，

(1.h)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({4-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，

(1.i)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((S)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，

(1.j)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-二甲基氨基-环己基)氨基]-嘧啶并[5.4-d]嘧啶，

(1.1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，

(1.2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，

(1.3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，

(1.4)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，

(1.5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，

(1.6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，

(1.7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，