[发明专利]佐剂材料

说明书

发明领域

本发明涉及用于产生免疫应答的化合物和组合物。

发明背景

免疫疗法法或疫苗接种对广泛病症的预防或治疗是引人注目的，例如，某些传染病或癌症。然而，这种治疗的应用和成功部分受靶抗原的免疫原性差所限制。许多肽、糖肽、蛋白质、糖蛋白、脂类、脂肽、糖等，是免疫原性差的。采用了几种技术来增强受试者对免疫原的免疫应答。

已知使用对于肽/蛋白质免疫原是外源的佐剂组合物(即，在使用前将其与免疫原混合)，例如，完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuvant；CFA)，以增强受试者对肽/蛋白质免疫原的免疫应答。然而，许多目前可用的佐剂使用在人体中毒性太大，或完全无效。

脂肽可能能够增强在不存在外源佐剂时其它免疫原性弱的肽的免疫原性，其中已知用作佐剂的脂类部分与肽免疫原共价偶联[Jung et al.，AngewChem，Int Ed Engl 10，872，(1985)；Martinon et al.，J Immunol 149，3416，(1992)；Toyokuni et al.，J Am Chem Soc 116，395，(1994)；Deprez，et al.，J Med Chem38，459，(1995)；and Sauzet et al.，Vaccine 13，1339，(1995)；Benmohamed et al.，Eur.J.Immunol.27，1242，(1997)；Wiesmuller et al.，Vaccine 7，29，(1989)；Nardin et al.，Vaccine 16，590，(1998)；Benmohamed，et al.Vaccine 18，2843，(2000)；and Obert，et al.，Vaccine 16，161，(1998)]。合适的脂肽没有呈现出与佐剂组合物有关的有害副作用，并且已观察到对脂肽产生抗体和细胞应答(cellular responses)。

已知几种不同的脂肪酸用于脂类部分中。示例的脂肪酸包括但不限于：棕榈酰基、肉豆蔻酰基、硬脂酰基和癸酰基；或更概括而言，认为任何C2至C30饱和的、单不饱和的或多不饱和的脂肪酰基均是可用的。

脂氨基酸N-棕榈酰-S-[2，3-双(棕榈酰氧基)丙基]半胱氨酸(lipoamino acidN-palmitoyl-S-[2，3-bis(palmitoyloxy)propyl]cysteine)，也称为Pam3Cys或Pam3Cys-OH(Wiesmuller et al.，Z.Physiol.Chem.364(1983)，p593)是合成形式的Braun’s脂蛋白N末端部分，该脂蛋白跨越革兰氏阴性细菌的内膜和外膜。Pam3Cys具有化学式(I)的结构：

Metzger等人的美国专利号5,700,910(1997年12月23日)描述了在脂肽的制备过程中用作中间体的几种N-酰基-S-(2-羟烷基)半胱氨酸，所述脂肽用作合成佐剂、B淋巴细胞刺激剂、巨噬细胞刺激剂或合成疫苗。Metzger等人还描述了这种化合物作为Pam3Cys-OH合成的中间体的用途(Wiesmuller et al.，Z.Physiol.Chem.364，p593，1983)，和作为脂肽合成的中间体的用途，所述脂肽在N-末端包含这种脂氨基酸或其类似物。

已证明当偶联至合适的表位时，Pam3Cys能够刺激针对流感病毒感染的细胞的病毒特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答(Deres et al.，Nature 342，561，1989)和引发对口蹄疫的保护性抗体(Wiesmuller et al.，Vaccine 7，29，1989；Jung等人的美国专利编号6,024,964，2000年2月15日)。