[发明专利]运甲状腺素蛋白淀粉状蛋白原纤形成的抑制剂

说明书

描述

技术领域：

本发明涉及运甲状腺素蛋白的淀粉状蛋白原纤形成的抑制剂。更具体地说，本发明涉及作为运甲状腺素蛋白的淀粉状蛋白原纤形成的抑制剂的二芳基肟醚。

背景：

运甲状腺素蛋白(TTR)的淀粉状蛋白生成(amyloidogenesis)的过程导致了外周神经病、器官机能障碍以及偶尔的中枢神经系统病变(Sekijima，Y.；等.Lab.Invest.2003，83，409-417；Hammarstrm，P.；等.Biochemistry，2003，42，6656-6663；Garzuly，F.；等.Neurology，1996，47，1562-1567；Ikeda，S.；等.Neurology，2002，58，1001-1007；Westermark，P.；等.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1990，87，2843-2845；Jacobson，D.R.；等.N.Engl.J.Med.1997，336，466-473；Sipe，J.D.Crit.Rev.Clin.Lab.Sci.1994，31，325-354)。由野生型(WT)TTR沉积所引起的疾病，老年全身性淀粉样变性(SSA)，是一种晚发作的心肌病，影响10-25％的年龄80岁以上的人群。(Westermark，P.；等.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1990，87，2843-2845)。其余的与点突变有关的基于TTR的淀粉样疾病被分为两大类：家族性淀粉状蛋白心肌病(FAC)(Jacobson，D.R.；等.N.Engl.J.Med.1997，336，466-473)和家族性淀粉状蛋白多神经病(FAP)(Sipe，J.D.Crit.Rev.Clin.Lab.Sci.1994，31，325-354)。存在着100以上的引起家族性淀粉样变性的TTR突变，其发作的确切年龄、组织选择性和严重程度取决于特定突变的能量学、个体的遗传背景和可能的环境因素(White，J.T.；Kelly，J.W.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2001，98，13019-13024；Hammarstrm，P.；等.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2002，99，16427-16432)。

目前用于FAP的唯一治疗方法是通过外科手术更换患者的肝脏(该器官分泌了错折叠入血流中的TTR)介导的基因疗法(Herlenius，G.；等.Transplantation 2004，77，64-71)。这种方法的缺点包括对于捐赠人和接受者的侵袭性、对于终身免疫抑制的需要和由于某些未知因素而对某些突变的有限效果(Olofsson，B.-O.；等.Transplantation 2002，73，745-751)。目前，没有有效的与WT-TTR沉积有关的SSA的治疗方法。因此，对于全部基于TTR的淀粉状蛋白疾病的可普遍适用的、小分子治疗策略将是受欢迎的。