[发明专利]治疗动脉粥样硬化、脂质异常和相关状况的方法

说明书

发明背景

尼克酸或烟酸(吡啶-3-羧酸)是一种可有效提高高密度脂蛋白(HDL)血清水平的公知药物。然而，烟酸常常与皮肤血管舒张、有时称为潮红(flushing)相伴随。该副作用是烟酸诱导的皮肤中前列腺素D2释放造成的，并且该副作用很严重，以至于许多患者会中断烟酸治疗。本发明涉及通过施用烟酸或其它烟酸受体激动剂和一种化合物治疗动脉粥样硬化、脂质异常(dyslipidemias)、糖尿病和相关状况，所述化合物能减少或消除皮肤血管舒张，否则就会发生皮肤血管舒张，这样该治疗可以达到无实质潮红。这在人类中通过施用烟酸或烟酸受体激动剂和一种拮抗DP受体的化合物达到。

不同亚型的受体与前列腺素D2相互作用。一种前列腺素D2受体称为“DP”，另一前列腺素D2受体称为“CRTH2”。本发明利用DP受体的拮抗预防、最小化或减少潮红，否则就可能发生潮红。

因此，本发明的一个目的是消除、抑制或减少实质潮红(频率和/或严重度)，该潮红是在人类用烟酸或其它烟酸受体激动剂治疗动脉粥样硬化、脂质异常、糖尿病和相关状况时的一种副作用。

本发明的另一目的是提供动脉粥样硬化的联合治疗，其普遍地将副作用减至最小。

再另一目的是提供一种供口服的固定联合药物组合物。

以下将根据本文提供的说明对这些和其它目的进行说明。

发明概要

公开了一种治疗需要动脉粥样硬化治疗的人类患者的动脉粥样硬化的方法，该方法包括向所述患者施用约1000mg烟酸和选自约5mg、10mg、15mg、18.75mg、20mg、25mg、37.5mg、50mg、75mg、100mg和150mg中的量的DP受体拮抗剂，所述的量对于治疗动脉粥样硬化是有效的，且不存在实质潮红。

附图说明

结合所附的附图说明本发明，其中：

图1是化合物D抑制小鼠中前列腺素D2诱导的血管舒张的图。

图2是化合物D抑制小鼠中烟酸诱导的血管舒张的图。

图3是其它所选择的化合物抑制小鼠中烟酸诱导的血管舒张的图。

发明详述

尼克酸或烟酸(吡啶-3-羧酸)是一种具有提高高密度脂蛋白(HDL)水平效果，以及其它有益地改变脂质状况效果(降低极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯类、游离脂肪酸类(FFA)和脂蛋白(a)[Lp(a)])的公知药物。当以治疗上的有效量例如每日约50mg至高达8g施用于人时，烟酸会提高HDL水平。然而，烟酸通常与还称作潮红的皮肤血管舒张相关联。潮红通常发生皮肤发红，其伴随有温热、搔痒或刺激。其可以令人非常不舒服，并且可能很严重，以至于许多患者会中断烟酸治疗。本发明涉及用烟酸或其盐或溶剂化物，或者其它烟酸受体激动剂治疗、预防或逆转动脉粥样硬化和本文所述的其它疾病和状况，而无实质潮红。这在人类中可通过施用烟酸或其盐或溶剂化物，或者其它烟酸受体激动剂和一种拮抗DP受体的化合物达到，由此在频率和/或严重度上预防、减少潮红，或将潮红减至最小。

至少有两种与前列腺素D2相互作用的受体，被称为“DP”和“CRTH2”。本发明主要涉及烟酸或烟酸受体激动剂，其与DP受体拮抗剂联合使用。

本发明有益的一个方面是治疗需要动脉粥样硬化治疗的人类患者的动脉粥样硬化的方法，该方法包括以有效地治疗动脉粥样硬化而不存在实质潮红的量向所述患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或者其它烟酸受体激动剂和一种DP受体拮抗剂。

本发明有益的另一方面涉及提高需要提高血清HDL水平的人类患者的血清HDL水平的方法，该方法包括向所述患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或者其它烟酸受体激动剂和一种DP受体拮抗剂，所述联合用药体系对提高所述患者的血清HDL水平有效，且不存在实质潮红。

本发明的另一方面涉及治疗需要脂质异常治疗的人类患者的脂质异常的方法，该方法包括以有效地治疗脂质异常而不存在实质潮红的量向所述患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或者其它烟酸受体激动剂和一种DP受体拮抗剂。

本发明有益的另一方面涉及降低需要降低血清VLDL或LDL水平的人类患者的血清VLDL或LDL水平的方法，其包括以有效地降低所述患者的血清VLDL或LDL水平而不存在实质潮红的量向所述患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或者其它烟酸受体激动剂和一种DP受体拮抗剂。