[发明专利]用于由局部缺血或局部缺血再灌注引起的心功能障碍或心肌损伤的预防或治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及6-氟-2’，5’-二氧螺[苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑烷]-2-氨甲酰的新医药用途。

背景技术

已知作为由局部缺血或局部缺血再灌注引起的疾病，特别是由急性冠状动脉综合征引起的心脏病和心脏死亡如心肌梗塞和心绞痛，其在许多情况中具有预后不良。这些疾病的药物治疗限于血压控制和血液动力学的控制或维持，如血栓溶解，并且不存在用于保护心脏或心肌的基础治疗剂。

在日本，冠状动脉病(coronary aretery disease)的数量逐年递增，且我们国家局部缺血性心脏病手术病例的数量在2000年已经超过了20000例。作为用于局部缺血性心脏病的冠状动脉重建术的方法，已实施内部疗法的经皮穿过(血管)腔壁的冠状动脉成形术(PTCA)和通过外科手术的冠状动脉旁路移植术(CABG)。其目的是防止发展成心肌梗塞和突发性心脏死亡，和提高生命预后。据说通过PTCA的再灌注治疗是有效的，但是在许多病例的早期呈现出再狭窄和再梗塞。当病态导致末期局部缺血性心肌病时，采用心脏移植，但是在我们国家，移植的应用非常困难，并且心脏移植中捐献者的缺乏在全球水平上都是严重的问题。

作为目前的药物治疗，已经尝试给药抗高血压药如钙阻断剂和血管紧张素受体阻断剂，或高脂血症药如HMG-CoA还原酶抑制剂，其是用于引起局部缺血性心脏病的高血压、高脂血或动脉粥样硬化的治疗剂，来防止冠状动脉狭窄和梗塞。然而，目前没有发现这些药物治疗的可靠有效性。此外，当病态导致心力衰竭时，据说强心剂是有效的，但是提高了心肌的工作负荷，并且效果是暂时的。因此，当急性心肌梗塞或心律不齐导致急性冠状动脉综合征时，不存在有效的治疗剂，并且除了早期再灌注的进行，通过保护心肌的药物治疗的干预是必要的。然而，在早期再灌注的进行中，在局部缺血持续和心肌细胞损伤变得明显时进行再灌注的情况中，没有修复心肌损伤，而在一些情况中却恶化了(再灌注心肌损伤)。为此，相当关注怎样防止局部缺血或局部缺血再灌注损伤的问题。作为心肌局部缺血或局部缺血再灌注损伤产生的发病机理，之前已经广泛提出了胞内ATP缺乏理论、Ca超负荷理论和自由基理论。

此外，在用于心脏瓣膜疾病的瓣膜替换术或瓣膜成形术中，或在先天性心脏异常(室间隔缺损、房间隔缺损、肺动脉狭窄等)的治疗中，进行使用人造心脏和肺的体外循环的心脏直视手术。因为心肌在该心脏直视手术过程中是氧缺乏状态，因此限制手术时间以防止心肌坏死。此外，因为在心脏直视手术后(局部缺血再灌注损伤)由心脏直视手术负荷或再灌注损伤产生的严重心律不齐或心脏收缩功能降低(心力衰竭状态)，给予抗心律不齐药或强心剂是必要的，并且重症监护室中严格监控的必要性变成心脏直视手术中的大问题。

最近，报道了是醛糖还原酶抑制剂的唑泊司他(zopolrestat)改善了糖尿病性心肌病变患者心功效(Johnson BF：Diabetes Care 27，448，2004)。然而，此后，由于诸如肝功能紊乱的副作用的呈现，已经停止了唑泊司他的药物研发。

另一方面，本申请公司发现的(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧螺[苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑烷]-2-氨甲酰(俗称：非达司他(fidarestat)，生产编号：SNK-860)已开发作为具有强烈醛糖还原酶抑制活性和即使长期服用时具有高安全性的化合物，目前，全世界进行作为用于糖尿病性神经病变的治疗剂的临床测试。

关于非达司他，日本专利申请公开(JP-A)No.61-200991中描述了在糖尿病性神经病变中的用途，JP-A No.6-135968中描述了在各种伴随老化的疾病中的用途，JP-A No.7-242547中描述了在单纯型糖尿病视网膜病变中的用途，以及JP-A No.8-231549中描述了在糖尿病角膜病变中的用途。此外，关于具有相似结构的乙内酰脲衍生物，JP-ANo.4-173791中描述了在循环疾病中的用途，但是在Journal ofTechnical Disclosure 2006-500058中报道的，非达司他不具有这种药理学功效。

专利文献1：JP-A No.61-200991

专利文献2：JP-A No.6-135968

专利文献3：JP-A No.7-242547

专利文献4：JP-A No.8-231549

专利文献5：JP-A No.4-173791

非专利文献1：Johnson BF：Diabetes Care 27，448，2004