[发明专利]制备紫杉醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种由10-脱乙酰巴卡丁(10DAB)制备紫杉醇的方法。

背景技术

专利申请WO 94/07878公开了由受保护的10-DAB或巴卡丁III制备紫杉醇衍生物特别是紫杉醇的方法，其中包括中间产生含有呃唑烷环链的巴卡丁III衍生物，然后打开该链。然而没有具体公开各种步骤，特别是制备保护的10-DAB或巴卡丁III的在先步骤，并且没有为了有效工业化而进行优化，对于更大规模的工业应用，其不可能达到令人满意的结果。

专利申请WO 2006/004708公开了保护下式紫杉烷的方法：

其中Z为-OH或保护的-OH，并且G₁和G₂相同或不同并且独立地表示羟基保护基，所述方法包括：保护紫杉烷C-7位和/或C-10位的游离羟基并且缩合紫杉烷C-13位羟基上的侧链以制备C-13保护的中间体紫杉烷，并且其中保护和缩合步骤的特征在于：在“一锅”反应中，紫杉烷与碱、合适的羟基保护剂和侧链前体结合，并且其中侧链前体为内酰胺、呃唑烷或呃唑啉。

发明内容

本发明现已发现，根据包括以下三个连续步骤的“一锅”反应，可以由10-脱乙酰巴卡丁有利地制备紫杉醇：

a)使用甲硅烷基化基团保护10-DAB上C-7位的羟基，然后

b)乙酰化10位上的羟基，

c)任选结晶得到的巴卡丁III衍生物，

然后缩合下式(4S，5R)-3-N-苯甲酰基-2RS-甲氧基-4-苯基-1，3-呃唑烷-5-羧酸：

通过在13位酯化以上得到的巴卡丁III的10-乙酰化衍生物

其中Z为甲硅烷基化保护基，以得到下式衍生物：

其中Z为甲硅烷基化保护基，然后将环状侧链的呃唑烷开环并且由其保护基同步脱保护7位的羟基，并且

任选纯化所得紫杉醇。

保护基Z选自通常用于紫杉烷化学的甲硅烷基化保护基并且其引入和消除没有影响分子的其余部分。在7位保护羟基的基团特别选自三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基，其中烷基含有直链或支链的1-4个碳原子，并且芳基优选苯基，例如三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基，优选三乙基甲硅烷基。

使用甲硅烷基化基团对10-DAB上7位羟基的保护有利地根据欧洲专利EP 336840中所述方法在吡啶(无水吡啶)的存在下，或者根据国际申请WO 94/14787中所述的方法在例如二氯甲烷的溶剂中在二甲氨基-4-吡啶的存在下在三乙基甲硅烷基氯的作用下进行。反应在0-10℃的温度，优选在5-10℃的温度下进行。

甲硅烷基化10-DAB的乙酰化b)根据欧洲专利EP 336840中所述条件下通过乙酰氯或乙酸酐的作用进行。反应优选在0-25℃的温度，优选在20℃区域的温度乙酸酐加入吡啶中进行。

当希望纯化得到的乙酰化衍生物时，7位保护的巴卡丁III衍生物的结晶有利地在50/50体积的甲醇/水混合物中进行。优选使用7-三乙基甲硅烷氧基-巴卡丁III衍生物，并且在0-30℃的温度进行，温度然后维持在约10℃。

应当理解的是，7位羟基保护、10位乙酰化合任选的7位保护的巴卡丁III衍生物结晶的三个步骤无需分离形成的中间体而进行。

下式巴卡丁III 10-乙酰化衍生物使用(4S，5R)-3-N-苯甲酰基-2RS-甲氧基-4-苯基-1，3-呃唑烷-5-羧酸的酯化作用：

其中Z为甲硅烷基化保护基，在例如碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺)和氮碱(例如氨基吡啶(4-二甲氨基吡啶，4-吡咯烷基吡啶))的缩合基的存在下与(4S，5R)-3-N-苯甲酰基-2RS-甲氧基-4-苯基-1，3-呃唑烷-5-羧酸进行反应。反应在例如醚、酯(例如乙酸乙酯)、腈或脂肪族或芳香烃的有机溶剂中，在-10-90℃的温度下，优选在10-30℃的温度下，并且更优选在20-25℃的温度下进行。有利地是，有此得到的酯在甲醇的存在下结晶。

环状侧链呃唑烷的开环和7位羟基的同步脱保护在例如酯(例如乙酸乙酯)或醇(例如乙醇或甲醇)或这些溶剂的混合物(例如乙酸乙酯/乙醇混合物)的有机溶剂中通过加入酸(例如卤代酸，例如盐酸)，在35-55℃的温度，优选在40-50℃的温度下进行，然后加入水。反应优选在惰性气氛下进行。有此得到的粗紫杉醇通过色谱和结晶纯化。

开环条件还公开在国际申请WO 94/07878中。

具体实施方式