[发明专利]合成他达那非的方法

说明书

相关申请

本申请要求如下申请的权益：2005年2月25日提交的美国临时申请No.60/656,664；2005年11月14日提交的美国临时申请No.60/736,807；和2005年11月15日提交的美国临时申请No.60/737,080。这些申请的内容通过参考并入本文。

技术领域

本发明涉及通过在溶液中环化TDCl来合成他达那非的改进的合成方法。

背景技术

他达那非，(6R-反式)-6-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，为白色晶体粉末，结构通式如下所示。(CAS#171596-29-5)。他达那非为环磷酸鸟苷(cGMP)-特异性磷酸二酯酶(PDE5)的有效的和选择性的抑制剂。抑制PDE5可增加cGMP的量，从而导致平滑肌松弛，促进血液流动。因此，他达那非目前用来治疗男性勃起功能障碍。

他达那非

目前合成他达那非的方法包括用甲胺环化他达那非的中间体：TDCl。

美国专利No.5,859,006公开了利用甲胺在甲醇浆液中通过环化TDCl合成他达那非的方法，然后经快速分离色谱纯化。所述环化反应通常在浆液中进行，因为TDCl在有机溶剂中的溶解度非常低。在浆液中生产他达那非的方法需要采用后续的纯化步骤，如多次提取，HPLC和使用HCL，从而除去在合成他达那非后留在浆液中的杂质。后续的纯化步骤增加了生产他达那非的成本。

WO04/011463公开了利用甲胺在THF溶液中通过环化TDCl来制备他达那非的方法。在THF溶液中生产他达那非的方法需要使用昂贵的和不安全的试剂。

因此，本领域现在需要开发出能在溶液中通过环化TDCl来制备他达那非的改进的方法。

发明内容

本发明提供了制备他达那非的方法，该方法包括如下步骤：提供TDCl在中等溶解能力的反应溶剂中的溶液，将该溶液与甲胺合并形成反应混合物，加热该反应混合物并回收他达那非。

本发明还提供了含有约200-500ppm或更少的氯化物(以氯离子计)的他达那非。

附图说明

图1是由本发明优选实施方式制备的他达那非的代表性HPLC色谱(如下所述进行测量)。

发明详述

本发明中使用的“TDCl”是指顺式-甲基1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸酯。

本发明使用的“中等溶解能力的反应溶剂”和“中等溶解能力的溶剂”是指有机溶剂，其中1克TDCl溶解在约10ml至约60ml的该有机溶剂中。适用于本发明方法的中等溶解能力的反应溶剂包括腈、芳香烃、低级脂肪醇，特别是低级羧酸的烷基酯。

术语“腈”是指具有-CN官能团的有机化合物。乙腈是用于本发明方法的优选的腈。

术语“芳香烃”是指C₆-C₁₀单环和多环芳香的或取代的烃类，包括苯、甲苯和四氢萘及它们的混合物，这些化合物任选具有C₆-C₁₂烷基、卤素或硝基取代基。甲苯是优选的用于本发明方法的芳香烃。

本发明使用的术语“低级脂肪醇”是指具有通式结构R-OH的有机化合物，其中R是直链或支链C_2-6烷基。优选用于本发明方法的低级脂肪醇包括乙醇、丙醇和丁醇。

本发明使用的术语“低级羧酸的烷基酯”是指具有通式结构R’-COOR”的有机化合物，其中R’是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，R”是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。优选的低级羧酸的烷基酯包括乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。特别优选的低级羧酸的烷基酯为乙酸丁酯和乙酸异丁酯。

本发明提供了合成他达那非的方法，该方法包括在溶液中用甲胺环化中间体TDCl。所述溶液含有廉价而且安全的中等溶解能力的反应溶剂。通过该方法得到的他达那非为他达那非的反式异构体。通过本发明方法合成的他达那非可以很容易地分离出来，并且能通过低成本手段将溶液中含有的杂质除去。

在一个实施方案中，本发明提供的方法包括如下步骤：提供TDCl在中等溶解能力的反应溶剂中的溶液，将该溶液与甲胺合并形成反应混合物，加热该反应混合物，并回收他达那非。