[发明专利]抑制CPT的氨基丁酸衍生物

说明书

发明领域

本发明描述了能够抑制肉碱棕榈酰转移酶(CPT)的一类新化合物；本发明还涉及包含至少一种本发明新化合物的药物组合物及其在治疗高血糖疾病诸如糖尿病和与之相关的病理情况例如充血性心力衰竭和肥胖中的治疗应用。

发明背景

已知的降血糖疗法基于具有不同作用机制的药物的应用(Arch.Intern.Med.1997，157，1802-1817)。

更常用的疗法基于胰岛素或其类似物，即使用该激素的直接降血糖作用。

其它化合物通过刺激胰岛素释放(磺酰脲)间接起作用。降血糖药的另一个目的在于通过抑制肠糖苷酶减少葡萄糖的肠吸收或减轻胰岛素抵抗。还使用糖异生抑制剂诸如双胍类治疗高血糖。

一些作者已经显示了糖异生与酶-肉碱棕榈酰转移酶之间的关系。

肉碱棕榈酰转移酶催化胞质中由肉碱和棕榈酰辅酶A形成棕榈酰肉碱(活化的脂肪酸)。棕榈酰肉碱不同于棕榈酸之处在于它易于通过线粒体膜。棕榈酰辅酶A在线粒体基质内重建其自身，释放肉碱。棕榈酰辅酶A被氧化成乙酰辅酶A，后者活化丙酮酸脱羧酶(一种糖异生途径中的关键酶)。

一些作者报道了糖尿病患者具有高脂肪酸血液水平，这些脂肪酸在肝中被氧化而产生乙酰辅酶A、ATP和NADH。这些物质的高可用性导致糖异生过调节，随后导致血糖水平升高。在这些情况中，抑制CPT会限制脂肪酸氧化，且随后由此限制糖异生和高血糖。J.Med.Chem.，1995，38(18)，p.3448-50和相关欧洲专利申请EP-A-574355中已经描述了CPT抑制剂作为具有降血糖作用的可能的衍生物。

以本申请人名义提出的国际专利申请WO99/59957中描述并且请求保护表现出对CPT抑制作用的一类丁酸衍生物。这些化合物的实例为R-4-三甲铵-3-(十四烷基氨基甲酰基)-氨基丁酸盐(ST1326)。

近来已经证实通过给予脑室内抑制剂(icv)实验产生的下丘脑中CPT-1的抑制作用就作用程度和持续时间而言能够显著和始终如一地减少食物摄取和糖异生(Nature Medicine，2003，9(6)，756-761)。还使用化合物ST1326证实了该特性。

因此，就对CPT-1的抑制作用而言，重要的是能够合成能够通过血脑屏障以便能够抑制下丘脑中的CPT-1的化合物，且由此具有有效地减少食物摄取和糖异生的化合物。这些化合物作为药物由此有益于治疗肥胖和/或糖尿病。

本发明的描述

本发明满足了这一需求，并且特别涉及具有下式(I)的新的肉碱棕榈酰转移酶抑制剂：

其中：

A选自-N(R₂R₃)、-N(R₂R₃R₄)^和-C(R₂R₃R₄)，其中相同或不同的R₂、R₃、R₄选自H、烷基C₁-C₂、苯基、苯基-烷基C₁-C₂；

R选自-OH、-O^、任选被羧基或烷氧羰基C₁-C₄取代的直链或支链烷氧基C₁-C₄、或基团Y-Z，其中：

Y＝-O-(CH₂)_n-O-、-O-(CH₂)_n-NH-、-S-(CH₂)_n-O-、-S-(CH₂)_n-NH-，其中n选自1、2和3；或-O-(CH₂)_n-NH-，其中n选自0、1、2和3；且

R₁选自-COOR₅、-CONHR₅、-SOR₅、-SONHR₅、-SO₂R₅和-SO₂NHR₅，其中：