[发明专利]具有改进的药物代谢动力学特性的药物

说明书

本申请涉及一种新型伐地那非药物制剂，该药物制剂在口腔中快速崩解，提高生物利用度，并引起平台状的血浆浓度变化过程，及其制备方法。

咪唑并三嗪衍生物，如伐地那非，和它们作为cGMP的磷酸二酯酶抑制剂的用途，以及其活性作用谱是已知的(例如WO99/24433)，并可以Levitra商标购得。但是由于伐地那非大约14％的低的生物利用度，以及其血浆浓度在给药伐地那非一小时后急剧下降，使其治疗应用受到损害。低的生物利用度原则上在不同的个体之间会造成高的血浆浓度变化，此外，必须加大剂量，以达到一定的暴露(Exiposition)。口服伐地那非1小时后出现的血浆浓度的急剧下降会引发随后的治疗效果降低的风险。因此，病人必须准确规划自己的服药时间，以有利于实现高的血浆浓度。

鉴于以上原因，要开发新的伐地那非药物制剂，该伐地那非药物制剂解决以上问题之一。申请US 2003/0134861A1记载了用于经粘膜给药磷酸二酯酶抑制剂的制剂，如含服药物制剂或舌下片。然而，如对比实施例1至3所示，在经口腔粘膜给药伐地那非的情况下，得到非常难以让人满意的血浆浓度，伴随着有效成分的高变化性的、不完全和缓慢的吸收。

此外，还记载了缓释cGMP磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂(WO00/24383)。这种药物制剂可以解决血浆浓度急剧下降的问题。但是缓释药物制剂体积大且对于一部分病人来说很难吞咽。此外他们无法解决伐地那非的生物利用度低的问题。

此外还记载了在口腔中崩解的cGMP磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂。US6221402描述了一种尤其用于抗阳萎的有效成分的药物制剂，该药物制剂中的含有效成分核尤其被不溶于唾液的聚合物覆盖。US 2002/0002172中还记载了一种在口腔中崩解的cGMP磷酸二酯酶抑制剂西地那非的药物制剂，其中含有具有较低水溶性的作为游离碱的有效成分。该种在口腔中崩解的药物制剂具有让病人容易服用的优点，因为该药物制剂在口腔中即已崩解。但是，该种药物制剂既不能提高生物利用度，其血浆浓度也不能保持很长时间。因为病人在短时间后将崩解的药物制剂吞咽下去，而在传统的吞服片剂情况下活性物质到了胃里才开始溶解。因此，在最佳的状况下，会出现和给药传统吞服片剂后相似的生物利用度。

现在在口腔中崩解的伐地那非药物制剂中，令人惊奇地发现，提高了生物利用度，并引起平台状的血浆浓度变化过程。与常规的用水吞咽的片剂相比，根据本发明的制剂具有明显地提高的生物利用度。其中，在一个时间段内实现了更高的血浆浓度，若是常规吞服片剂则在该时间段内已经出现了血浆浓度的下降，比如在达到最大血浆浓度值后的0到5小时内。结果在相同剂量时，在这段时间会达到更好的效果。在给药特别快速崩解和释放的药物制剂几个小时后特别是血浆浓度的提高，会有意想不到的发现，因为通过加快有效成分的崩解可能会出现快速的增长和伐地那非的血浆浓度的更快下降。

因此，该发明的主题是含伐地那非的药物制剂，其特征在于，所用的伐地那非形式在少量的水生液体中的溶解度足够高，其在口腔中崩解的溶解速度也足够快。已经发现，当在25℃，至少80％的伐地那非剂量从所用物质形式(例如盐或与酸的混合物)溶解于10毫升生理盐水中时，和当药物制剂的释放率在900毫升的生理盐水中在开始5分钟内至少达到70％时(37℃，USP叶片搅拌设备，50转/分钟)，可以确保实现。

本发明的另一方面是，针对本发明制剂的最佳服用方法。通常，经粘膜药物制剂会尽可能长时间和紧密地与粘膜接触，如通过将含有效成分的薄膜粘贴到口腔粘膜上。若病人不愿意这样或这种做法不可行，则一般使用借助一些液体吞服片剂。已经发现，两种做法都会影响伐地那非的可实现生物利用度。与之相反，当病人将根据本发明的药物制剂放在口腔中，等待其在口中崩解，然后将产生的溶液或悬浮液吞下时，可以实现伐地那非生物利用度的提高。因此，本发明的药物制剂要包装在初始包装，如塑料瓶或泡状包装中，并配备标签或包装纸，其中注明上述服用方法。