[发明专利]包含丝他康唑和氢化可的松和/或抗细菌的喹诺酮化合物的抗真菌的组合物

说明书

本发明涉及用于治疗由真菌和酵母菌造成的具有炎症和/或伴有细菌感染的皮肤疾病的局部制剂。本发明特别是涉及包含抗真菌剂和抗炎的甾族化合物的稳定的局部制剂。本发明更特定地涉及包含丝他康唑和氢化可的松或抗细菌的喹诺酮化合物或其混合物的局部制剂。

背景技术

丝他康唑(INN：1-[2-[(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑和CAS REG No.99592-32-2)是一种用于治疗人和动物由真菌和酵母菌造成的疾病的有用的抗真菌剂。在EP0151477中公开了丝他康唑以及其可药用的加成盐。在PCT申请WO03/68770中公开了丝他康唑的R-(-)-对映异构体以及其可药用的加成盐。

在US6335447中对抗细菌剂——1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸(T-3912，GF-001001-00)进行了描述。这种化合物是具有广谱抗细菌活性的非氟化的喹诺酮。

已经用许多方法来治疗真菌感染，这些方法包括使用碘化钾、惠特菲耳德软膏(Whitfield′s ointment)、十一碳烯酸、抗生素(例如制菌霉素和两性霉素B)、灰黄霉素和咪唑抗真菌剂如联苯苄唑、布托康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、氟三唑、异康唑、酮康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、帕康唑、丝他康唑、硫康唑和噻康唑。

咪唑抗真菌剂是第一代广谱抗真菌剂并且在临床实践中十分重要。其对抗大多数致病真菌的广谱抗真菌活性在抗真菌治疗中提供了重大进展。

在文献中已经对许多适宜的咪唑类物质进行了描述并且这些物质对于本领域技术人员而言是众所周知的。适宜咪唑抗真菌剂的实例包括联苯苄唑、布托康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、氟三唑、异康唑、酮康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、帕康唑、丝他康唑、硫康唑和噻康唑。

由真菌和酵母菌造成的感染通常伴有红斑和脱皮的迹象并且还具有瘙痒或疼痛的烧灼症状。真菌疾病的临床治疗需要至少两至四周才能完全缓解症状。已经发现，用皮质类固醇和咪唑抗真菌剂的组合可以有效治疗真菌感染。已知真菌生物体的敏感性随着其生命周期的不同而不同；孢子对治疗的耐受性比菌丝体高。甾族化合物可以诱导真菌孢子产生菌丝体，从而使得其对治疗更敏感。还已知甾族化合物可以在应用部位产生血管收缩。这种活性延迟或阻止了抗真菌剂从应用部位消除，从而使得抗真菌剂留在表皮上的时间更长。因此，认为局部应用抗炎剂将直接立即缓解损害的炎性组分。然后，所述组合产物将快速缓解症状和根除感染。根据这种观念，已经研制了抗真菌剂和抗炎剂的某些组合来治疗真菌疾病。

但是，抗真菌剂和肾上腺皮质激素的组合具有一些副作用。已经报道了可通过商业途径获得的组合，Lotricomb霜剂(克霉唑1％/二丙酸倍他米松0.05％)的副作用包括感觉异常、斑丘疹、水肿和继发性感染。对于其它可通过商业途径获得的组合，Canesten氢化可的松(克霉唑1％/氢化可的松1％)和Lotriderm(克霉唑1％/二丙酸倍他米松0.05％)而言，报道的共同的副作用是局部轻度烧灼、刺激和超敏反应。此外，该类组合有时不能迅速缓解真菌感染治疗通常希望迅速缓解的炎症症状。如表1中所示的那样，Erbagci(Am.J.Clin.Dermatol.2004，5,375-384)已经对与皮肤抗真菌剂/皮质类固醇组合有关的不利作用进行了综述。在Am.J.Clin.Dermatol.20045(6)：375-384中，作者叙述了一些治疗方案，单独使用抗真菌剂或者使用抗真菌剂加皮质类固醇，对于控制皮肤真菌感染而言更有效的研究调查的结果之间不一致。列举了一些涉及另一些其中与单一抗真菌剂相比，组合产物在控制皮真菌病(dermatophytoses)方面表现出相等或较低的真菌试验和临床治愈率并且当使用该组合时观察到一些不利作用的研究的参考资料。因此，抗真菌剂与皮质类固醇的组合不都是缓解症状的最适合的治疗，或者由于一些不利作用，该组合甚至不适用。

表1.与皮肤抗真菌剂/皮质类固醇组合有关的不利作用