[发明专利]治疗与淀粉样蛋白沉积有关的炎症和涉及已活化小胶质细胞的脑部炎症的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求在2005年2月1日提交的美国临时申请60/648,383的优先权，其全部内容在此通过参考并入本文。

发明背景

技术领域

本发明涉及抑制淀粉样蛋白沉积形成和溶解预先形成的淀粉样蛋白沉积以及涉及用于治疗脑部炎症和用于治疗与淀粉样蛋白或者淀粉样蛋白样在脑和体内其它部位中沉积相关之炎症的方法和药物组合物。

背景技术

斑块形成疾病(plaque forming disease)的特征在于在脑中存在淀粉样蛋白斑块沉积以及神经元退化。淀粉样蛋白沉积是通过肽聚集成不溶性团块而形成的。所述肽自身依不同的疾病而变化，但是在大多数情况下，所述聚集物具有β-折叠片层结构并可用刚果红染料染色。除了包括早发性阿尔茨海默病、迟发性阿尔茨海默病和先兆性阿尔茨海默病在内的阿尔茨海默病(AD)之外，以淀粉样蛋白沉积为特征的其他疾病是，例如，SAA淀粉样变性、遗传性冰岛综合征(hereditary Icelandic syndrome)、多发性骨髓瘤和朊病毒病。动物中最常见的朊病毒病是绵羊和山羊的搔痒病和牛的牛海绵状脑病(BSE)(Wilesmith and Wells，1991)。在人类中已鉴定了4种朊病毒病：(i)库鲁病，(ii)克-雅氏病(CJD)，(iii)格-施-沙病(Gerstmann-Streussler-Sheinker Disease，GSS)，和(iv)致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia，FFI)(Gajdusek，1977；and Tritschler et al.1992)。

朊病毒病涉及正常的细胞朊病毒蛋白(PrPC)转变为相应的搔痒症异形体(scrapie isoform)(PrPSc)。分光测量证明PrPC转变为搔痒症异形体(PrPSc)涉及重大的构象转换，这意味着朊病毒病，象其它的淀粉样蛋白生成疾病一样，是蛋白质构象的异常。从PrPC向PrPSc的转变伴随着α-螺旋二级结构的减少(从42％至30％)和β-片层含量的显著增加(从3％至43％)(Caughey et al，1991；and Pan et al，1993)。这种重排与异常的物理化学特性有关，所述物理化学特性包括在非变性去污剂中的不溶性和对蛋白质水解的部分抗性。先前的研究已表明与人PrP的残基106-126(PrP 106-126)同源的合成肽表现出PrPSc的某些致病和物理化学特性(Selvaggini et al，1993；Tagliavini et al，1993；and Forloni et al，1993)。所述肽显示出明显的构象多态性，其在不同环境中获得不同的二级结构(DeGioea et al，1994)。其在缓冲溶液中倾向于采用β-片层构象并聚集成淀粉样原纤维，该原纤维对蛋白酶的消化有部分抗性。最近，对抗体3F4和其肽表位(PrP 104-113)的复合物的X-射线晶体学研究提供了对该柔性区在结构上的了解，该柔性区被认为是对于发生朊病毒病关键的构象重排的组分(Kanyo et al，1999)。基于防止聚集和/或诱导解聚，对参与折叠-解折叠和/或溶解-聚集过程的多种类型序列的鉴定可以开创治疗斑块形成疾病的新方向(Silen and Agard，1989；Frenkel et al，1998；Horiuchi and Caughey，1999)。

阿尔茨海默病(AD)是导致老年性痴呆的进行性疾病。一般地说，这种病分成两类：迟发型，其在老年人(通常超过65岁)中发生；以及早发型，其在老年期之前很早(例如，在35-60岁之间)发生。在这两类疾病中，病理学是相似的，但是在较早年龄就开始的情况，异常性倾向于更加严重和广泛传播。该疾病的特征在于在脑中两种类型的病变，老年斑和神经纤维缠结。老年斑是中性粒细胞组织异常的区域，可达150mm，在其中心有细胞外淀粉样蛋白沉积，其通过脑组织切片的显微镜分析可见。神经纤维缠结是由成对相互缠绕的两条纤维组成的tau蛋白的细胞内沉积。