[发明专利]用于诊断NSCLC的GITR抗体

说明书

交叉参考相关申请

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求来自2005年1月19日提交的美国临时专利申请系列号60/645,349的权益，该申请以其全文在此引用作为参考。

技术领域

本发明涉及用于人的癌症和相关恶性肿瘤的治疗、诊断和筛选方法的组合物和方法。

背景

尽管在医学研究中取得了众多的进步，但癌症在美国仍然是第二大死亡原因。在工业化国家，大致5个人中有一个将死于癌症。临床护理的传统模式，例如手术切除、放疗和化疗，具有相当高的失败率，尤其是对于实体瘤。失败的发生是因为初始的肿瘤是无应答性的，或因为由于在原始位置上的再生长和/或转移而引起的复发。

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，并且是男性中的第二大癌症死亡原因。参见，American Cancer Society，Cancer facts andfigures，1996，Atlanta。在1997年诊断了大约178,100例肺癌新病例，占癌症诊断的13％。在1997年发生了据估计的160,400例由于肺癌而造成的死亡，占所有癌症死亡的29％，这使肺癌比乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌的总和更为致命。Jemal，A.等人(2004)CancerStatistics 2004，CA：A Cancer Journal for Clinicians 53：5-26。肺癌的一年存活率已从1973年的32％增加至1993年的41％，这主要归因于手术技术的提高。所有阶段一起的5年存活率只有14％。对于当疾病仍然限定在局部时检测出的病例，存活率为48％，但只有15％的肺癌能如此早地被发现。

在肺癌的各种形式中，非小细胞肺癌(NSCLC)占每年所有新肺癌病例的大约80％。小细胞肺癌是肺癌中最恶性和生长最快的形式。原发性肿瘤通常对化疗具有应答性，但接下来是广泛的转移。诊断时的平均存活时间为大约1年，5年存活率为5％。对于诊断为NSCLC的患者，手术切除提供了有意义的存活的唯一机会。

有5种类型的非小细胞肺癌：鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌和未分化癌。腺鳞癌始于在显微镜观察下时看起来扁平的细胞。未分化的癌细胞看上去与正常细胞不一样且不可控制地增殖。鳞状细胞癌是最常见的肺癌类型。其从衬在气道里的细胞发生而来。腺癌从产生粘液(痰)的腺细胞或分泌细胞发生而来。如此命名大细胞肺癌是因为在显微镜下观察这些细胞时其看起来巨大且为圆形。

非小细胞肺癌的特征还在于四个临床阶段。I期是是非常局部化的癌症，在淋巴结中无癌症。II期癌症已扩散至在受影响的肺的上部的淋巴结。III期癌症已扩散至癌症开始的部位的附近。其可以是胸壁，肺的遮盖物(胸膜)、胸的中部(纵隔)或其他淋巴结。IV期癌症已扩散至身体的另外部位。

正在开发几种抗体疗法以治疗肺癌。西妥昔单抗和吉非替尼(gifitinib)经美国食品与药品管理局批准用于这些癌症。西妥昔单抗与化疗的组合已为NSCLC患者提供了一些益处但仍需要进一步的试验。Kelly，K.等人(2003)Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.22：644。

因此，仍需要NSCLC的有效治疗方法。本发明满足了这一需要，并且还提供了相关的优点。

本发明的公开内容

本发明提供了方法，其用于帮助细胞状况的诊断，用于鉴定和/或区分正常细胞和赘生性细胞，以及用于鉴定在受试者中可逆转瘤形成和/或改善与赘生性细胞存在相关的症状的潜在治疗剂。

因此，本发明的实施方案旨在通过筛选表1中鉴定的差异表达的基因的存在来诊断细胞状况的方法。在一个方面，所述基因的差异表达是上皮来源的细胞的赘生性状态例如非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的指示。可通过任何合适的方法来检测表达，包括例如，通过检测从所述基因转录的mRNA的量或者通过转录自所述基因的mRNA的逆转录而产生的cDNA的量或者由所述基因编码的多肽或蛋白质的量。可通过抽样原则(sample basis)对样品施行这些方法，或可修改这些方法以进行高通量分析。此外，可就转录物或所表达的基因产物的存在和量来检索和分析数据库，所述数据库包含一定量的(quantitative)从细胞样品分离的完整或部分的转录物或蛋白质序列。

本发明的另一个方面是筛选，以鉴定逆转或治疗瘤形成和肿瘤的治疗剂，其中所述细胞和/或肿瘤的特征在于表1中鉴定的多肽或蛋白质的差异表达。所述方法包括将先前鉴定为具有该基因型的细胞与有效量的潜在试剂接触，并检定赘生性状况的逆转。