[发明专利]CCR5受体拮抗剂的合成

权利要求书

1.一种从式V化合物

制备式(I)化合物的方法：

其中X和Y是合适的保护部分，其中所述方法包括：

(a)选择性地去除式V化合物的保护基团X，得到式VI化合物：

(b)用环丙基磺酰基部分，其中W是第一离去基团：

使式VI化合物磺酰化，形成式VII化合物：

(c)去除式VII化合物的保护基团Y并且与溴化氢反应，得到式VIII的二氢溴酸盐：

(d)使式VIII化合物与(i)含有离去基团G的试剂，其中G为选自CN、Z、烷基磺酸基、OCOCZ₃和苯并三唑基的第二离去基团，其中Z是卤素，以及(ii)式VIIIa化合物反应：

式VIIIa

形成式IX化合物：

并且

(e)使式IX化合物与格氏试剂在合适的溶剂中反应，接着通过后处理，得到式I化合物，

条件是X和Y不同，这样可选择性地去除X。

2.根据权利要求1的方法，其中X选自：对-甲氧基苄基(PMB)、烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、三苯甲基、新戊酰氧基甲基、四氢吡喃-2-基氧基、苄基、二(对-甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(对-甲氧基苯基)二苯基甲基和叔-丁基氧基羰基(“t-Boc”)。

3.根据权利要求2的方法，其中X是对-甲氧基苄基(PMB)：

4.根据权利要求1的方法，其中Y选自：苄氧羰基(Cbz)、CZ₃CO(其中Z是卤素)、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基、1-甲基-1-苯基乙基氧基羰基、叔-丁基氧基羰基、环丁基氧基羰基、1-甲基环丁基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、肉桂基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮、苄基氧基羰基、9-蒽基甲基氧基羰基、二苯基甲基氧基羰基、S-苄基氧基羰基、甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、二苯基氧膦基、苯硫基、或酰基。

5.根据权利要求4的方法，其中Y是苄氧羰基(Cbz)。

6.根据权利要求1的方法，其中W是卤代或三氟甲磺酰基。

7.根据权利要求6的方法，其中W是Cl。

8.一种由式(IV)化合物：

制备式(V)化合物的方法：

其中PMB是对-甲氧基苄基而Cbz是苄氧羰基，

所述方法包括使式IV化合物与选自以下的试剂在合适的溶剂中反应：(i)苯并三唑、腈、卤素、磺酸烷基酯或卤代烷基酯，(ii)3-氟苯基溴化镁；以及(iii)下式化合物：

得到式V化合物。

9.一种由式V化合物：

制备式VI化合物的方法：

VI

其中PMB是对-甲氧基苄基而Cbz是苄氧羰基，所述方法包括除去式V化合物的保护基团PMB，得到式VI化合物。

10.一种由式VI化合物：

制备式VII化合物的方法：

其中Cbz是苄氧羰基，

所述方法包括用环丙基磺酰氯使式VI化合物磺酰化，形成式VII化合物。

11.一种由式VII化合物：

其中Cbz是苄氧羰基，制备式VIII化合物的方法：

所述方法包括去除式VII化合物的保护基团Cbz并与溴化氢反应，得到式VIII的二氢溴酸盐。