[发明专利]含有水难溶性药物的医药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种将水难溶性药物溶解或分散于脂肪乳剂、脂质体等液状介质中，制备含有水难溶性药物的注射液而使用的医药组合物，是含有在短时间内完成溶解或分散的水难溶性药物的医药组合物。

背景技术

将在水溶液中化学性质不稳定的药物或水难溶性药物制成注射用制剂时，已知有使这些药物与脂肪乳剂、脂质体等混合制备注射用制剂的方法。但是，该方法存在的缺点是：当所得医药制剂含有即使在脂肪乳剂中也不稳定的医药物质，或者药物或添加成分经时分离或结晶易析出时，其不能长期保存等。作为解决此缺点的方法，已知有将脂肪乳剂和医药物质组合物分别配制，使用时将医药物质组合物在脂肪乳剂中混合，制成含有医药物质的脂肪乳剂这种临用时配制型套装(专利文献1)。上述医药组合物含有液状聚亚烷基二醇类、液状烷基乙醇胺类、液状多元醇类等溶剂以及糖类或氨基酸类赋形剂。

上述套装使水难溶性药物溶解于例如聚乙二醇等液状聚亚烷基二醇类非水溶剂中，确保该水难溶性药物的长期稳定性，并且临床上给予人体时，通过将上述水难溶性药物的聚亚烷基二醇类溶液在脂肪乳剂(脂质分散液)中混合，克服了含有水难溶性药物的脂肪乳剂不能长期保存的缺点。但是，仅用聚乙二醇等液状聚亚烷基二醇类溶剂时，由于其表面活性不足，不能使溶解于例如聚乙二醇等液状聚亚烷基二醇类溶剂中的药物在短时间内均匀溶解或分散于脂肪乳剂等中。因此，考虑在将药物溶解于液状聚亚烷基二醇溶剂前，预先在聚乙二醇等液状聚亚烷基二醇类溶剂中添加聚山梨酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等非离子型表面活性剂等，例如，已知含有1种以上水不溶性或在水中溶解度较低的治疗药物、1种以上的母育酚类、选自丙二醇、甘油、聚乙二醇及聚乙烯吡咯烷酮等中的1种以上的辅助溶剂以及1种以上表面活性剂的乳剂(参照专利文献2)；在非离子型表面活性剂存在下，混合脂肪乳剂和注射剂的脂肪乳剂的稳定化方法(参照专利文献3)等。但是，这些非离子型表面活性剂存在安全性问题，例如已知是引起过敏性休克等副作用的原因之一。

不使用非离子型表面活性剂的制剂，已知例如在醇溶液中溶解紫杉醇，加当量的油，混合，直到变得透明后，通过旋转蒸发或氮气流下蒸发除去醇，制备乳剂(参照专利文献4)。但是，由于紫杉醇对油的溶解度也低(参照非专利文献1)，因此担心上述乳剂也存在长期保存时有结晶析出等稳定性问题。

因此，使水难溶性药物能够溶解或分散于脂肪乳剂等液状介质中的医药组合物，可以说其效果都还不充分。

专利文献1：特许2688235号公报

专利文献2：特表2003-500368号公报

专利文献3：特开平8-127529号公报

专利文献4：特表平10-502921号公报

非专利文献1：Adam，J.D等，Journal of the National Cancer InstituteMonographs，1993年，第15卷，141-147页

发明内容

本发明的目的是提供一种将溶解于聚乙二醇等基质中的水难溶性药物在脂肪乳剂(脂质分散剂)等液状介质中稀释时，比原来的混合时间缩短，水难溶性药物均匀溶解或分散于液状介质中且对人体安全的医药组合物。

为了解决上述课题，本发明者进行了深入研究，结果发现：将溶解于溶剂的水难溶性药物在脂肪乳剂(脂质分散剂)等制药学上接受的液状介质中稀释，例如制备用于给药的医药制剂如注射液等时，如果是在含有聚乙二醇等基质以及脂肪酸或其制药学上接受的盐的溶剂中溶解水难溶性药物的医药组合物，由于医药组合物中的水难溶性药物迅速溶解或分散于液状介质中，可以显著缩短含有水难溶性药物的医药组合物与脂肪乳剂、脂质体等液状介质的混合时间，而且水难溶性药物能够均匀溶解或分散于液状介质中。即：本发明者意外地发现：将含有(a)基质、(b)水难溶性药物及(c)脂肪酸或其制药学上接受的盐的医药组合物与液状介质例如脂肪乳剂、脂质体等混合，在非常短的时间内使水难溶性药物均匀溶解或分散于液状介质中，可得到优良的注射液等的液状给药用医药制剂，经进一步研究，完成了本发明。

即：本发明是关于：

(1)一种使水难溶性药物溶解或分散于制药学上接受的液状介质中的医药组合物，其特征在于所述医药组合物是含有(a)基质、(b)所述水难溶性药物及(c)脂肪酸或其制药学上接受的盐的医药组合物。

(2)如上述(1)所述的医药组合物，其特征在于所述医药组合物含有0.01-5％(w/v)脂肪酸或其制药学上接受的盐。