[发明专利]二异氰酸酯封端的大分子单体及其用作体内粘合剂或密封剂的制剂

说明书

发明领域

本发明描述一种新型多异氰酸酯大分子单体及其形成一种用于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹外科的体内粘合剂或密封剂的用途。更具体地讲，所述大分子单体或其制剂在人体中聚合成一种弹性凝胶，该弹性凝胶为生物相容性，并且降解成非毒性、生物相容的产物。此外，降解产物为水溶性，因此允许降解产物从人体作为废产物排除。

发明背景

通常，组织粘合剂的关键需求是：

(1)在使用时，粘合剂必须非常类似于未损伤组织的力学性质；

(2)粘合剂应提供用于“基本”固定的足够粘性，并且有机会在强力凝固之前操作和重新定位；

(3)在粘合剂固化中涉及的任何放热过程均应不伤害周围组织；

(4)粘合剂不应对周围健康组织引起任何毒性反应，并且应尽可能地促进新组织再生；

(5)粘合剂不应释放有害的降解产物；

(6)粘合剂应降解，并且在其降解时应由新组织代替，同时最低程度地结疤；和

(7)任何降解产物不应在身体内积累，而应通过排泄或加入自然生物化学循环而自然消除。

[“Polymeric Biomaterials”(聚合生物材料)，2^nd Ed.，Marcel DekkerInc.，(2002)pp.716]

在本领域人们已熟悉可用二异氰酸酯单体形成聚合物粘合剂。然而，很多市售的二异氰酸酯单体为显示毒性和过敏危险并且聚合成具有毒性降解产物(例如芳胺)的产物的小分子二异氰酸酯单体。因此，市售小分子二异氰酸酯单体不适合为人们用作体内粘合剂或密封剂。

新陈代谢可接受的多异氰酸酯单体描述于美国专利第4,829,099号。更具体地讲，该参考文献在化学式“I，优选”中描述了一种芳族苯甲酰基异氰酸酯封端的单体，所述单体具有羟基乙酸残基和聚乙二醇残基。该参考文献指出，所得聚合物将最终降解成新陈代谢可接受的产物，包括对-氨基苯甲酸、聚乙二醇和羟基乙酸。虽然所得聚合物原则上能够降解成前述化合物，但我们相信只有羟基乙酸残基在体内水解，产生水溶性和水不溶性片段的混合物。水溶性片段将通过从身体排泄自然排除。然而，水不溶性片段不会自然排除，导致水不溶性片段在身体内不合乎需要地积累。

美国专利第6,210,441号描述了用市售小分子二异氰酸酯制备的聚酯-氨基甲酸酯-脲嵌段共聚物，所述小分子二异氰酸酯如甲苯二异氰酸酯(TDI)、二苯基甲烷-4，4′-二异氰酸酯(MDI)和1，6-己二异氰酸酯(HMDI)。然而，这些共聚物不适合用作外科粘合剂或密封剂，因为共聚物已经聚合，即已经固化，并且不会提供足够的操作和重新定位机会。另外，不能相信此类共聚物非常类似于未损伤组织的力学性质。

因此，为了提供操作和重新定位的机会，需要具有一种能够在体内聚合成体内粘合剂或密封剂的基于单体的体内粘合剂或密封剂制剂。具体地讲，需要粘合剂或密封剂制剂在固化或凝固之前填充体内空腔和空隙，穿透并适形于组织的间隙和孔隙。

此外，需要具有一种在体内聚合的基于单体的体内粘合剂或密封剂制剂，其中单体、其制剂及所产生的聚合物均为生物相容性。产生的聚合物也应可生物降解。

最后，所产生聚合物的降解产物应合乎需要地具有生物相容性和水溶性两种性质，以便降解产物从人体作为废产物完全排除。

发明概述

本发明描述了一种新型大分子单体，该大分子单体包括异氰酸基苯甲酰基(benzoyl isocyanate)末端部分和至少两个与异氰酸基苯甲酰基部分的羰基相邻的水溶性聚合物的残基，所述聚合物具有80至10,000的分子量，从而在大分子单体中形成至少两个酯键。

定义

除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语均具有本发明所属领域的技术人员普遍了解的相同含义。本文提到的所有专利和公布均通过引用结合到本文中。

本文所用“生物相容”是指一种材料一旦植入，就不会显著干扰伤口愈合和/或组织再生，并且不会导致任何明显新陈代谢紊乱。

本文所用“可生物降解”和“可生物吸收”是指一种材料以不显著干扰伤口愈合和/或组织再生，并且不会导致任何明显新陈代谢紊乱的方式自发和/或通过哺乳动物体分解成可消耗或消除的成分。

本文所用“水溶性聚合物”是指一种聚合物在环境条件(如体温)下在水中溶解形成透明溶液。

本文所用“多异氰酸酯”是指具有两个或多个异氰酸酯基的化合物。

本文所用“氨基甲酸酯键”是指由氨基甲酸酯部分衍生并且具有含羰基的官能团的残基，其中羰基碳同时连接到醚氧和胺氮上：