[发明专利]Himbacine类似物的外型选择性合成

说明书

发明领域

本申请公开himbacine类似物合成的新方法以及由此产生的类似物。进行该合成的替代途径包括环状缩酮-酰胺途径、手性氨基甲酸-酰胺途径和手性氨基甲酸-酯途径。由此产生的化合物可用作凝血酶受体类似物。本文公开的发明与对应于美国临时申请系列号60/643,932、60/643,927和60/644,464的共同待审专利申请中所公开的内容有关，所有四个申请已在同一日提交。

发明背景

已知凝血酶在不同的细胞类型中有多种活性，已知凝血酶受体存在于例如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞等细胞类型中。凝血酶受体拮抗剂可用于治疗血栓性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和纤维增殖性疾病，以及凝血酶及其受体起到病理作用的其它疾病。参见例如U.S.6,063,847，该专利的公开内容通过引用结合到本文中。

一种凝血酶受体拮抗剂是下式化合物及其盐：

这种化合物是衍自himbacine的口腔生物可利用凝血酶受体拮抗剂，其合成通过Diels-Alder反应进行。

相似的himbacine类似物凝血酶受体拮抗剂的合成方法公开于美国专利第6,063,847号和美国出版物第2004/0216437A1号中，特定himbacine类似物的硫酸氢盐的合成方法公开于美国出版物第2004/0176418A1号中，这些专利和出版物的公开内容通过引用结合到本文中。本发明提供制备凝血酶受体拮抗剂的改进方法，改进之处为至少以下之一：通过Diels-Alder反应提高所需的外型产物(exoproduct)得率，酰胺中间体向其对应羧酸酯的转化简单而又更有效，通过结晶改进中间体的纯化。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供制备化合物1的方法：

所述方法包括将化合物2环化：

其中R₁选自OR₄和NR₅R₆，R₂和R₃独立选自H、NHR₇、OR₈、NHC(O)R₄和NO₂，或者R₂和R₃与它们连接的碳一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环，R₄、R₅、R₆、R₇和R₈各自独立选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者当R₁为NR₅R₆时R₅和R₆则可与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环。

在一些实施方案中，溶剂选自二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二苯醚、二甲基乙酰胺和它们的混合物。

在一些实施方案中，碱选自有机碱、无机碱和有机金属碱。

在一些实施方案中，碱选自三乙胺、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯。

在一些实施方案中，温度在约70℃至约190℃之间，优选在约80℃至约170℃之间，更优选在约100℃至约160℃之间，还更优选在约120℃至约150℃之间。

在另一个实施方案中，本发明提供制备化合物3的方法：

其中R₁₀和R₁₁各自独立选自H、烷基、烷氧基、C(O)R₄、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，其中R₄选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，R₁₂选自卤素、-CF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和-COOR₁₃，其中R₁₃选自H、C₁-C₆烷基、苯基和苄基，n为1-5的整数，所述方法包括(a)将化合物1还原成化合物4：

(b)将化合物4转化成化合物5：