[发明专利]刺激葡萄糖利用的化合物及使用方法

说明书

优先权信息

本专利申请要求2005年2月23日提交的，序号为11/064,713的美国部分继续申请的优先权，其公开的全部内容在此引入本申请以作为参考。

技术领域

本发明涉及增加心肌细胞中葡萄糖氧化率的新化合物。本发明还涉及包含能够刺激葡萄糖氧化的化合物的药物组合物、增加心肌细胞中葡萄糖氧化率的方法和治疗心肌缺血的方法。

背景技术

心肌缺血是一种常见的临床病理，发生于心绞痛、急性心肌梗死场合或者心脏手术期间。随着其并发症成为西方社会发病率和死亡率的主要原因，心肌缺血已成为一个较大的临床问题。

据报导，在缺血期间和之后刺激葡萄糖氧化有利于缺血心脏。Br J Pharmacol 128：197-205，1999，Am J Physiol 275：H1533-41，1998。Biochimica et Biophysicsa Acta 1225：191-9，1994，PediatricResearch 34：735-41，1993，Journal of Biological Chemistry 270：17513-20，1995。Biochimica et Biophysica Acta 1301：67-75，1996，Am J Cardiol80：11A-16A，1997，Molecular & Cellular Biochemistry88：175-9，1989，Circ Res 65：378-87，1989，Circ Res 66：546-53，1990，American Journal of Physiology 259：H1079-85，1990，AmericanJournal of Physiology 261：H1053-9，1991，Am J Physiol Heart CircPhysiol 280：H1762-9，2001，J Am Coll Cardiol 36：1378-85.，2000。

为了满足收缩肌的高能量需求，心脏必须持续及大量产生自由能量载体，三磷酸腺苷(ATP)。这种能量由多种碳底物的代谢产生，包括碳水化合物，例如葡萄糖。脂肪酸代谢是心脏所需能量的另一主要来源。

心脏中的葡萄糖代谢由两条重要途径组成，即糖酵解和葡萄糖氧化。

业已证明，缺血(例如由心绞痛、心肌梗死或心脏手术引起)期间，血浆中循环脂肪酸的水平显著升高。Am Heart J 128：61-7，1994。结果是，缺血和再灌注期间，心脏暴露于高水平的脂肪酸，这将导致优先利用脂肪酸而非葡萄糖作为氧化底物。有报导进一步指出，过度依赖脂肪酸作为ATP的主要来源会促成脂肪酸-诱导的缺血性损伤。这种观点启发了许多方法，其方向为将底物利用转回到葡萄糖以保护心脏免于脂肪酸-诱导的缺血性损伤。J CardiovascPharmacol 31：336-44.，1998，Am Heart J 134：841-55.，1997，Am JPhysiol 273：H2170-7.，1997，Cardiovasc Drugs Ther 14：615-23.，2000，Cardiovasc Res 39：381-92.，1998，Am Heart J 139：S115-9.，2000，Coron Artery Dis 12：S8-11.，2001，Am J Cardiol 82：14K-17K.，1998，Molecular & Cellular Biochemistry 172：137-47，1997，Circulation 95：313-5.，1997，Gen Pharmacol 30：639-45.，1998，Am JCardiol 82：42K-49K.，1998，Coron Artery Dis 12：S29-33.，2001，Coron Artery Dis 12：S3-7.，2001，J Nucl Med 38：1515-21.，1997。现在用于调控心肌能量代谢的方法包括直接或间接刺激葡萄糖代谢(如抑制脂肪酸代谢)。

由于高脂肪酸氧化率使葡萄糖氧化显著减少，抑制脂肪酸氧化成为增加葡萄糖氧化一种方法。已证明这在缺血期间和之后都是有效的，而且这种药理学进展正在开始见于临床应用。尽管最近已开发出许多设计用于抑制脂肪酸氧化的药物，β-氧化的直接抑制剂曲美他嗪(trimetazidine)是第一个广泛应用的抗心绞痛药，其作用机制属于能量代谢的优化。Circulation Research.86：580-8，2000。