[发明专利]用作雌激素受体调节剂的新的杂环苯并[C]色烯衍生物

说明书

相关申请的交互参考

本申请要求2005年1月21日提交的美国临时申请号60/646,007的权益，其通过引用全文结合于本文。

发明领域

本发明涉及新的杂环苯并[c]色烯衍生物、含它们的药用组合物和它们在治疗或预防由雌激素受体介导的疾患和疾病中的应用，所述疾患和疾病为例如热潮红、阴道干燥、骨质减少症(osteopenia)、骨质疏松症、高脂血症、认知功能丧失、退行性脑病、心血管病、脑血管病、激素敏感的癌症和增生(包括女性乳腺、子宫内膜和子宫颈组织中以及男性前列腺)、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎；和作为避孕药或者单独术语或者与孕激素或孕激素拮抗剂联合使用。本发明化合物为选择性雌激素受体调节剂。

发明背景

雌激素是一组对于女性生殖过程和子宫、乳腺发育和其它与青春期有关的身体变化的重要激素。雌激素对女性全身的多种组织有作用，这些组织不但涉及生殖过程的组织，诸如子宫、乳腺和外生殖器，还有中枢神经系统、骨、肝、皮肤和尿道中的组织。卵巢产生女性身体中大部分的雌激素。

内源性的雌激素，诸如17β-雌二醇和雌酮，在女性性器官、乳腺和其它性征的发育和维持中起中心作用。雌激素除了作为女性性激素的作用，它们还涉及女性和男性的许多其它组织诸如心血管系统、中枢神经系统和骨骼的生长和功能。雌激素在女性生殖系统发育中的重要性，引起多种与雌激素受体互相作用的化合物，诸如避孕药和用于治疗乳腺癌的药物的开发。最近，已经加大力度集中在用于治疗和预防绝经后病症，诸如骨质疏松症、冠状动脉疾病、抑郁症和阿尔茨海默氏病的选择性雌激素受体调节剂的开发。

绝经期被定义为由于卵巢卵泡功能丧失并且几乎终止雌激素产生而永久地停止月经。绝经期的中年过渡是以引起短期或长期与血管收缩、泌尿生殖器的、心血管系统、骨骼系统和中枢神经系统有关的症状的雌激素减少为特征的，所述症状为例如热潮红、泌尿生殖器萎缩、心血管病风险增加、骨质疏松症、包括认知障碍和阿尔茨海默氏病(AD)风险增加的认知和心理损伤。

总体女性的百分之七十五经历某种与绝经期开始有关的血管舒缩症状事件的发生诸如身体发汗和热潮红。这些主诉可开始于绝经期前的几年并且一些女人可持续10多年或者相当频繁，或者没有明确的、激怒原因的立即发作。

与绝经期起病有关的涉及阴道的泌尿生殖器症状，包括伴有萎缩和狭窄的干燥感、灼热感、瘙痒、性交中疼痛、浅表出血和分泌物。涉及泌尿道的症状包括排尿时灼热感、尿频尿急、泌尿道频繁感染和尿失禁。据报道，这些症状在最多达50％的所有近绝经期女性中发生并且在绝经期后的几年更频繁发生。如果任其不治疗，问题可变得永久存在。

心脏病发作和中风为老年妇女中的主要病因和死因。绝经期后这些疾病的女性发病率增长迅速。罹患早期绝经期的妇女比同龄的有月经的妇女有更大的冠心病发病风险。血清雌激素的存在对于血脂有正效应。该激素促进血管舒张并且加强新血管的形成。因此绝经后妇女中血清雌激素水平降低导致不良的心血管作用。另外，理论上血液凝结能力的差异可解释绝经期前和后心脏病发生上的明显差异。

骨骼处于小心调节的骨骼细胞相互作用中的骨退化和骨重建持续过程中。这些细胞直接受雌激素影响。雌激素缺乏导致骨结构丢失和骨强度降低。绝经期紧随后几年间骨质的迅速减少，导致绝经后骨质疏松症和骨折风险增加。

雌激素缺乏还是中枢神经系统退行性病变的原因之一并且可引起阿尔茨海默氏病和认知下降。近期的证据提示认知与雌激素、绝经期相关。更特别地，已经报告在妇女中的雌激素替代疗法和应用雌激素可预防AD的发展并且改善认知功能。

激素替代疗法(HRT)—更具体地说雌激素替代疗法(ERT)—通常为处方药用以处理与绝经期有关的医疗问题，并且用预防性和治疗性的方式还帮助防止骨质疏松症和原发性心血管并发症(诸如冠状动脉疾病)。这样，HRT被认为是延长绝经后妇女平均寿命和提供更佳生活质量的医学疗法。

ERT有效缓解更年期症状和泌尿生殖器症状，并且在预防和治疗绝经后女性的心脏疾病中显示显著的效益。临床报告已经显示，与未接受ERT的类似人群比较，ERT降低接受ERT的人群心脏病突发率和死亡率。绝经期后尽快开始的ERT还可帮助维持骨质多年。对照研究已经显示，用ERT治疗甚至在年龄最大至75岁的妇女在中具有阳性作用。