[发明专利]噻二唑取代的香豆素衍生物及其作为白三烯生物合成抑制剂的用途

说明书

发明领域

本发明涉及新的化合物，其可用作白三烯生物合成抑制剂。

发明背景

多年来，白三烯生物合成的抑制已经是一种有效的药物研究领域。白三烯构成局部作用激素组，其在生命系统中从花生四烯酸产生。白三烯是强有力的收缩性及炎症性介质，其从花生四烯酸的酶氧化得到，该酶氧化通过5-脂氧合酶。一类白三烯生物合成抑制剂是已知通过抑制5-脂氧合酶(5-LO)进行作用的那些。

主要的白三烯是白三烯B₄(简写为LTB₄)、LTC₄、LTD₄及LTE₄。这些白三烯的生物合成从所述酶5-脂氧合酶对花生四烯酸的作用开始从而产生通称为白三烯A₄(LTA₄)的环氧化物，其通过随后的酶步骤被转变为另外的白三烯。所述生物合成的更多细节以及所述白三烯的新陈代谢将在书Leukotrienes and Lipoxygenases，编辑J.Rokach，Elsevier，Amsterdam(1989)中找到。Rokach还在该书中讨论白三烯在生命系统中的作用以及它们对于各种疾病状态的贡献。

通常，5-LO抑制剂已经探求用于治疗过敏性鼻炎、哮喘及包括关节炎的炎症性病况。5-LO抑制剂的一个实例是市售药物齐留通(ZYLOFT)，其标明用于治疗哮喘。新近，已经报道5-LO对于致动脉粥样化的过程可以是一种重要的因素；参见Mehrabian，M.等人，Circulation Research，2002Jul26，91(2)：120-126。

尽管在治疗及预防受5-LO抑制的影响的病况方面已有显著的治疗性进展，仍需要进一步的治疗选择。本发明提出对于提供可用于抑制白三烯生物合成的新5-LO抑制剂的需要。

发明概述

本发明涉及白三烯生物合成抑制剂式Ia化合物、制备其的方法、以及在哺乳动物，特别是人类中使用这些化合物的方法及药物制剂。

式Ia化合物可用作减缓或停止动脉粥样硬化形成的药剂。因此，本发明提供一种治疗动脉粥样硬化的方法，其包括一旦其已经变得临床上明显时停止或减缓动脉粥样硬化性疾病的进展，该方法包括将治疗有效量的式Ia化合物给药给需要这种治疗的患者。本发明还提供一种预防或减少发展动脉粥样硬化及动脉粥样硬化性疾病事件的风险的方法，包括将预防有效量的式Ia化合物给药给处于发展动脉粥样硬化的风险或者具有动脉粥样硬化性疾病事件的患者。

另外，本发明涉及式Ia化合物作为抗哮喘药、抗过敏药、抗炎药及细胞保护性药剂的用途。它们还用于治疗绞痛、大脑性痉挛、肾小球性肾炎、肝炎、内毒素血症、眼色素层炎及同种异体移植排斥。本发明提供一种治疗方法，包括将治疗有效量的式Ia化合物给药给需要如上所述治疗的患者。

本发明进一步提供式Ia化合物在与其他治疗性有效药剂相组合方面的用途。根据以下具体描述，其他实施方案将是显而易见的。

发明详述

本发明的新白三烯生物合成抑制剂是结构式Ia的化合物

以及其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，其中：

选自单键及双键；

“A”选自

(a)5-元芳香环，其含有(i)一或多个碳原子，(ii)一个选自氧及硫的杂原子，以及(iii)零个、一个、两个或三个氮原子，

(b)5-元芳香环，其含有一个或多个碳原子以及1到4个氮原子，

(c)6-元芳香环，其含有碳原子以及一个、两个或三个氮原子；

(d)二环的芳香环系，其选自苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基以及萘基；

(e)苯基，以及

(f)-CH₂-苯基；

以及其中A任选被取代基单-或双-取代，所述取代基每一次出现都独立地选自(i)-F(ii)-Cl，(iii)-C_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，例如包括-CF₃，(iv)-OC_1-3烷基，其任选被一个或多个卤素取代，例如包括-OCHF₂及-OCF₃，(v)-OC_3-6环烷基，(vi)-CH₂OH，(vii)-COOR¹，(viii)-CN以及(ix)-NR¹⁰R¹¹；

X选自-O-及-S-；

Y选自：