[发明专利]使用贝叶斯网络建立细胞信号传导系统模型的方法

说明书

相关申请的相互参照

本申请要求美国临时专利申请No.60/646,757的优先权，此申请通过引用结合到本文。

发明领域

本文公开了构建细胞信号传导网络的实验方法和计算方法。

发明背景

胞外和胞内诱因(cue)引发信息流级联，其中信号分子被化学、物理修饰，或发生定点(locational)修饰，从而获得新的功能并影响信息流级联中的下一级分子，直到最后引起细胞表型响应。典型的信号传导途径作图方法涉及到个别途径研究结果的直接汇总的直觉推论，而这些研究来源于不同的实验系统。虽然通常认为不同的途径响应特异诱因，但应当认识到关于途径表现的不同报告——尤其是当涉及到途径间交互应答时——反映了信号传导途径的复杂性，即针对任何个别途径的分析或对孤立系统模型的分析都不能解释信号传导途径。为了理解细胞响应，以及与癌症、自身免疫疾病和其它人类疾病相关的细胞响应的调节紊乱，必须有整体的多元分析方法(Ideker，T.，et al.，2001，Annu.Rev.Genomics Human Gen 2，343-72)。

贝叶斯网络(Bayesian Networks)是一种作图方法，它通过描述多种相互作用的组分之间的概率依赖性关系，提供了一种有希望的建立复杂系统模型(比如细胞信号级联)的框架。(Pearl，J.(1988)智能系统的概率推理：合理推断网络，Probabilistic reasoning in intelligentsystems：networks of plausible inference(Morgan Kaufmann Publishers，San Mateo，Calif.)；Friedman，N.(2004)Science 303，799-805；Friedman，N.，Linial，M.，Nachman，I.& Pe′er，D.(2000)J Comput Biol 7，601-20；and Sachs，K.，Gifford，D.，Jaakkola，T.，Sorger，P.& Lauffenburger，D.A.(2002)Sci STKE 2002，PE38)。贝叶斯网络模型以影响图表的形式阐述了途径组分间的相互作用。这些模型可以使用统计学中的计算程序(称为为网络推论(network inference))从实验数据得到。尽管相互关系本质上是统计意义上的，但是当使用干预数据时，这种关系也可理解为因果作用联系(Pe′er，D.，Regev，A.，Elidan，G.& Friedman，N.(2001)Bioinformatics 17 Suppl 1，S215-24；Pearl，J.(2000)因果关系：模型，推理和推论，Causality：Models，Reasoning，and Inference(Cambridge University Press)；Hartemink，A.J.，Gifford，D.K.，Jaakkola，T.S.& Young，R.A.(2001)Pac Symp Biocomput，422-33；and，Woolf，P.J.，Prudhomme，Wendy，Daheron，Laurence，Daley，George & Q.andLauffenburger，D.A.(2004)Bioinformatics)。

某些实施方案的概述

提供了通过应用概率图模型研究并使用细胞信号传导网络模型的方法。

一方面，本发明提供了在一个细胞类型范围内建立细胞信号传导网络模型的方法。使第一细胞类型的第一细胞与一组探针相接触，这些探针能够与每个所述第一细胞的一组胞内组分相结合，并且每个探针都被可辨识的标记物所标记。对每个所述细胞的多个所述细胞组分进行检测，以得到与每个所述细胞的所述细胞组分相关的第一数据组。然后使用概率图模型算法来分析该数据，从而鉴别出每个细胞中单个细胞组分间的第一组作用弧(arc)。

该方法可进一步包括，使上述第一细胞类别的一个或多个第二细胞与一种药物相接触。然后将第二细胞再与上述的探针组相接触。对每个第二细胞中多个所述细胞组分进行检测，以得到与每个第二细胞中的所述细胞组分相关的第二数据组。应用概率图模型算法分析该数据，以确定第二细胞的单个细胞组分间的一个或多个作用弧。比较第一组作用弧和第二组作用弧，以确定该药物的作用。