[发明专利]瓦洛他滨（VAL－MCYD）的固体口服剂型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及包含治疗用化合物的药物组合物。此外，本发明还涉及用于制备包含可以用于制备药物组合物的治疗用化合物的颗粒的湿法制粒法。

技术背景

黄病毒科(Flaviviridae)病毒在哺乳动物中引起许多疾病，例如人类中的登革热、黄热病和丙型肝炎；牛中的牛病毒性腹泻、羊中的边界病；和猪中的猪瘟。对于人类而言，特别值得关注的是由丙型肝炎病毒(“HCV”)引起的丙型肝炎，丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的主要原因。HCV引起发展缓慢的病毒性感染，并且是肝硬化和肝细胞癌的主要原因。据估计，在全世界范围内有1.7亿人被HCV感染。在美国每年由慢性丙型肝炎引起的肝硬化导致8000-12000例死亡，HCV感染是肝移植的主要适应症。

β-D-2’-C-甲基-呋喃核糖胞苷的3’-L-缬氨酸酯(“val-mCyd”)是用于治疗黄病毒科病毒、特别是HCV感染的有效的治疗用化合物。化合物val-mCyd或其盐、酯、前药或衍生物在PCT专利申请WO2004/002422(2004年1月8日公开)中进行了描述，在此引入其全部内容作为参考。该专利申请公开文本描述了val-mCyd或其盐、酯、前药或衍生物作为抗黄病毒科病毒药物的性质和用途。

Val-mCyd的特别有价值的形式，例如包括它的盐，例如β-D-2’-C-甲基-呋喃核糖胞苷-3’-O-L-缬氨酸酯·HCl和β-D-2’-C-甲基-呋喃核糖胞苷二盐酸盐(“化合物I”)。Val-mCyd和化合物I的结构如下面显示：

化合物I

本发明的目的是提供新的包含val-mCyd和域其盐、酯、前药或衍生物的颗粒或药物组合物，例如固体口服制剂。本发明的另一目的是提供用于制备可以用于固体口服制剂的新颗粒的湿法制粒方法。

发明内容

本发明提供了包含例如val-mCyd或其盐、酯、前药或衍生物的治疗用化合物的新颗粒。还可以对这些颗粒进行进一步加工，将它们纳入固体口服制剂。制备颗粒的特别有价值的方法是湿法制粒。

在本发明的一示范性具体实施方案中，制备颗粒的湿法制粒方法包括以下步骤：

a)形成例如val-mCyd的治疗用化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的粉末混合物；

b)在搅动下向粉末混合物中加入制粒液体，形成湿块；

c)将湿块制粒，形成湿颗粒；

d)将湿颗粒干燥。

在本发明的另一示范性具体实施方案中，将由示范性湿法制粒方法制备的颗粒进一步纳入固体口服制剂，例如片剂。该方法包括以下步骤：

a)形成例如val-mCyd的治疗用化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的粉末混合物；

b)在搅动下向粉末混合物中加入制粒液体，形成湿块；

c)将湿块制粒，形成湿颗粒；

d)将湿颗粒干燥，以形成颗粒；

e)过筛颗粒；

f)将过筛的颗粒与药学上可接受的赋形剂混合形成混合物；

g)将混合物压片，形成片剂。

在本发明的另一示范性具体实施方案中，将由湿法制粒方法制备的颗粒纳入另一种类型的固体口服制剂，例如胶囊。这些颗粒也可以用作在其它固体口服制剂中使用的多颗粒(multiparticles)，该方法包括以下步骤：

a)形成例如val-mCyd的治疗用化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的粉末混合物；

b)在搅动下向粉末混合物中加入制粒液体，形成湿块；

c)将湿块制粒，形成湿颗粒；

d)将湿颗粒干燥，以制成颗粒；

e)将颗粒包入胶囊中。

或者，如果需要的话，可以将这些颗粒与其它药学上可接受的赋形剂混合并制成胶囊。

发明详述

本发明涉及用于制备(特别是通过湿法制粒)val-mCyd和至少一种药学上可接受的赋形剂的颗粒的新方法。本发明也涉及由上述颗粒制备的固体口服制剂。

如文中所用，术语“val-mCyd”指β-D-2’-C-甲基-呋喃核糖胞苷的3’-L-缬氨酸酯。

如文中所用，术语“盐”和“酯”指核苷化合物的任何药学上可接受的形式(例如酯、磷酸酯、酯的盐或相关类型的物质)，一经将上述形式的化合物对患者给药，所述化合物可以提供核苷化合物。