[发明专利]三环的细胞保护性化合物

说明书

本发明涉及利用某些三环神经保护性化合物治疗或预防慢性和急性神经变性疾病或病症。慢性病症包括疾病诸如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和多发性硬化。急性病症包括急性缺血性事件诸如心脏病发作、中风或头损伤的后遗症。所述化合物也可用于预防或治疗由外周器官(即体内除脑和脊髓之外的任何功能组织)，诸如心或肾的缺血性应激所引起的损伤。

在受低氧状态诸如延长的缺氧和局部缺血影响的组织中，其可以或者不与低血糖有关，将遇到不同程度的神经元损伤。局部缺血一般作为急性事件，例如心脏病发作、中风或外伤性头损伤的结果而发生。在心脏病发作期间，遭受的损伤基本上限于心脏组织，并且已经开发了某些疗法。在中风或外伤性头损伤中，神经元损伤由对于脑的更长期局部缺血的影响所引起。局部缺血的严重性取决于中风或损伤的属性，但是，一定存在脑损伤。WO 99/31049解决局部缺血对于脑的影响，诸如随着中风患者或作为头损伤的结果发生，并且公开某些神经保护剂和它们在治疗由急性缺血性事件诸如中风和头损伤所引起神经元损伤中的用途。

与作为急性缺血性事件诸如心脏病发作、中风或头损伤的结果发生的神经元损伤相反，慢性神经变性疾病或病症诸如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HC)、多发性硬化(MS)和肌萎缩侧索硬化(ALS)的根本原因是复杂的并且呈现是多因素的。在每一情况下，坏死的和凋亡的神经元细胞死亡可以由一种或多种机理产生，包括代谢损害(compromise)、兴奋性神经毒性和氧化应激。许多研究指向氧化应激作为多种慢性神经变性疾病包括AD、PD和ALS中的主要引起因素(例如，参见：Sayre等，(2001)，Curr.Med.Chem，8(7)，721-38；Bains等，(1997)，Brain Res.Rev.，25，335-358；Alexi et a(2000)，Progress in Neurobiol，60，409-470)。

当氧化事件和抗氧化防御机理之间的正常平衡破坏时，或者通过还原剂和/或抗氧化剂的损失或者通过氧化剂种类的增加水平，发生氧化应激。已经将氧化应激归因于高毒性自由基的作用，所述高毒性自由基包括反应性氧化物种类(ROS)诸如超氧化物阴离子(^*O₂^-)和羟基自由基(^*OH)，和从一氧化氮(NO)与超氧化物或过氧化物的反应得到的反应性氮种类(RNS)，诸如过氧化亚硝酸(peroxinitrite)(^*ONOO^-)。

兴奋性神经毒性的细胞死亡是由谷氨酸受体被谷氨酸和谷氨酸盐能激动剂过量激活所引起的，所述激动剂诸如NMDA及其它兴奋性氨基酸(EAAs)。许多研究也提示，氧化应激可以作为兴奋性神经毒性诱导的神经元细胞死亡的介体。例如，对于NMDA和红藻氨酸盐(一种非NMDA受体激动剂)已经显示EAA受体的激活增加对脂质的自由基损害，并且该损伤可以通过用抗氧化剂同时治疗而预防。

代谢损害可以由中风、窒息、低血糖和某些干扰线粒体呼吸的毒物所引起。线粒体功能障碍和产生的ATP消耗和细胞内钙缓冲容量的损失可以引起反应性氧和氮自由基生成的增加，导致氧化应激。

因而，不仅将自由基引起的氧化应激理解成许多慢性神经变性疾病中的神经元细胞死亡的主要因素，而且它也可以介导兴奋性神经毒性刺激和代谢损害。而且，也可以发生相反的相互作用，因为由自由基引起的氧化应激可以引发兴奋性神经毒性的途径并引起代谢损伤。

本发明人目前发现了某些三环化合物可以用于治疗慢性和急性神经变性疾病或病症，和用于预防或治疗由缺血性应激所引起外周器官诸如心或肾的损伤。

因而，本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐和酯用于制备治疗或预防急性或慢性神经变性疾病或病症并且用于保护外周器官组织免受缺血性损害的药物的用途。所使用的化合物具有式(I)：

其中：

X表示式＞CR¹R²的基团，或者，当R⁶不表示氢原子时，X表示式＞SO₂的基团；

Y表示式＞NH或＞CR¹R²的基团；

Z表示式＞C＝O的基团、式＞CH₂的基团或者直接的键；

R¹表示氢原子并且R²表示氢原子、羧基或羟基；

或