[发明专利]免疫活性组合物

说明书

发明背景

【0001】本发明提供了免疫活性组合物，其能诱导保护性免疫或者耐受性。 在非感染或感染宿主中诱导保护性免疫的该组合物包括抗原表位，但排除了或者 消除了参与免疫“逃逸”或诱导耐受性的表位。保护性免疫也可以通过包括病原 体相关分子模式(一种或者多种病原体相关分子模式)的组合物，和/或有或者没 有抗原表位的载体来诱导。诱导耐受性的另一种免疫活性组合物包括逃逸表位(一 种或者多种)，或对病原体逃逸很重要的分子模式(一种或者多种)，有或者没有 载体。此外，本发明提供了鉴别这样的免疫活性分子的方法。

【0002】免疫生物学的进展已经鉴定了免疫调节剂开发的主要免疫学因素， 包括对诱导控制病原体的先天性免疫应答和获得性免疫应答的需求。

【0003】随着普遍的抗生素抗性的出现，免疫调节剂成为用于产生针对微生 物——包括细胞内病原体的长效保护的最有效方法。免疫调节剂的当前问题焦点 在于要求开发新颖的载体(vectors)、有效的运载体(carriers)和佐剂系统。

【0004】由于病原体也能诱导Th2应答和耐受性，这一认识可用于，自身免 疫性疾病、移植和其它医学应用的免疫调节剂的开发。许多病原体通过皮肤和粘 膜进入身体。因此这些施用途径特别适合于，针对通过皮肤、呼吸道、胃肠道或 性器官进入而感染的免疫调制。传统的疫苗通过肠胃外施用，这远离感染的实际 部位，并且它们的粘膜反应是不太明显的。

【0005】显然，现在除了Toll样受体(Toll-like receptors(TLRs))，还有在先 天性免疫应答中起着重要作用的其它受体和途径。识别细胞内微生物的微生物基 序的核苷酸-寡聚化结构域(nucleotide-oligomerization domain(NOD))蛋白质就是 这样的一个实例。Mindin，一种胞外基质蛋白质，也是针对几种细菌表面成分的 炎症反应的介质。这些研究和其它研究表明，先天性免疫涉及独立于TLR信号传 导的其它因素，并且表明NF_KB或IL-1的产生不足以控制感染。

【0006】在控制感染中涉及的先天性免疫的典型元素是：(1)促炎应答：NF_KB 介导的，活化许多发炎因子，过度刺激可以导致休克；(2)阳离子宿主防御肽： 由细菌病原体相关分子模式(bacterial pathogen associated molecular patterns (PAMPs))所刺激的肽和信号分子的增量产生；(3)吞噬细胞激活：嗜中性粒细胞 和巨噬细胞的细胞内杀死效应增加(氧化机制和非氧化机制均增强，细胞因子产 生增加)；(4)趋化性：吞噬细胞的内皮粘附增加，细胞迁移至感染位点，血细胞 渗出；(5)细胞外杀伤机制：补体活化，增加的铁离子螯合，抗微生物肽的分泌， 降解性酶的产生；(6)感染封闭：通过纤维蛋白原活化的凝块形成；(7)创伤修 复：成纤维细胞生长和粘附，血管生成；和(8)获得性免疫应答：B-细胞和T- 细胞活化，通常通过树突状细胞进行。

【0007】对先天性免疫的刺激可以通过使用干扰素，单磷酰基-磷脂A，咪喹 莫特(imiquimod)，CpG核苷酸或者阳离子肽实现。然而，先天性免疫具有抵挡 感染的有限能力，在此种情况下，获得性免疫应答将获得控制权。

【0008】近来，已经认识到：树突状细胞对于连接先天性免疫和获得性免疫 是必要的，并且，这一知识使得：免疫学家可以针对差的免疫原性抗原设计免疫 调节策略。树突状细胞(Dendritic cells(DC))起源于骨髓谱系和淋巴谱系的前体 细胞，但是，是主要的抗原呈递细胞(antigen-presenting cells(APC))。树突状细胞 (DCs)存在于每一种组织中，并且在感染期间，是与入侵病原体接触的关键免疫 细胞。它们是先天性免疫应答和获得性免疫应答的桥梁。