[发明专利]药物组合物和联合使用抗真菌剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，其可以用于治疗真菌病原体引起的真菌感染，它包含芳基脒衍生物或其盐，和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、candin类抗真菌剂、氟嘧啶类抗真菌剂和免疫抑制剂的药剂。本发明也涉及联合使用所述药剂治疗真菌感染的方法。

背景技术

严重的深部真菌病例如侵入性念珠菌病经常可以是致命性疾病。在过去，人们认为，宿主机体对抗真菌例如念珠菌的主要保护机制是中性粒细胞的非特异性免疫。当该保护机制正常发挥作用时，被真菌感染的危险很小。但是，在近些年，由于患降低身体免疫功能的潜在疾病例如恶性肿瘤(特别是造血系统恶性肿瘤，例如急性白血病或恶性淋巴瘤)和AIDS的患者的数量增加，频繁使用抗癌剂或免疫抑制剂，大量使用抗菌剂、抗生素或甾体激素，长期使用中心静脉高营养或静脉导管插入等等，患深部真菌病的危险提高(非专利文献1)。

与所使用的抗菌剂相比，用于治疗这些深部真菌病的药剂非常少，仅包括两性霉素B、氟胞嘧啶、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、米卡芬净等等。

因此，越来越需要安全和有效的药剂，以对抗真菌病原体例如念珠菌、隐球菌和曲霉引起的机会性真菌感染。

尽管现在使用的药剂例如两性霉素B具有极强的杀真菌作用，但它们具有副作用方面的问题，例如肾毒性，这限制了它们的临床使用。现在很少见到单用氟胞嘧啶，因为所述药剂会有例如发生耐药的问题。米卡芬净对隐球菌的活性较低。由于其在有效性和安全性之间的平衡，唑类例如氟康唑和伏立康唑是现在最常使用的，尽管它们的杀真菌作用逊于两性霉素B(非专利文献2和3)。

马拉色菌是浅表真菌感染的致病性真菌，它是一种真菌病原体，被认为是皮肤疾病例如花斑癣、脂溢性皮炎和特应性皮炎的病因或恶化因素。因此，使用抗真菌剂来治疗这些疾病会是有效的。但是，对马拉色菌具有良好的抗真菌活性的抗真菌剂只限于一些抗真菌剂例如酮康唑和伊曲康唑。此外，有报道在治疗一旦结束后会重新爆发，意味着不能保证有令人满意的治疗效果(非专利文献4)。

为了某些目的例如提高治疗效果，正在采取联合使用抗真菌剂的方法(非专利文献5)。研究也进展到抗真菌剂的组合(专利文献1，2和3)。但是，联合的药剂数目是有限的，意味着不能保证有令人满意的治疗效果。

另一方面，已知具有抗真菌活性的芳基脒衍生物(专利文献4)。

专利文献1：日本专利3288051

专利文献2：JP-A-11-504931

专利文献3：JP-A-2003-527314

专利文献4：国际专利公开WO03/074476

非专利文献1：Rinsho to Biseibutsu(Clinics andmicroorganisms)，Vol.17，pp.265-266，1990

非专利文献2：Rinsho to Biseibutsu(Clinics andmicroorganisms)，Vol.21，pp.277-283，1994

非专利文献3：Rinsho to Biseibutsu(Clinics andmicroorganisms)，Vol.30，pp.595-614，2003

非专利文献4：Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi(JapaneseJournal of Medical Mycology)，Vol.46，PP.163-167，2005

非专利文献5：Shinzaisei Shinkinsho no Shindan & ChiryoGaidorain(Guidelines for the Diagnosis and Treatment of DeepMycosis)，p.20，p.29，2003(Ishiyaku Pub.Inc.)

发明内容

需要一种药物组合物，其可以用于治疗真菌感染，其具有很强的抗真菌活性但是副作用很小；以及需要一种联合使用抗真菌剂的方法。

在这种形势下，作为深入研究的结果，本发明人发现了一种药物组合物，包含由下列通式表示的芳基脒衍生物或其盐：

[式1]