[发明专利]用于治疗转移性癌症的治疗肽

说明书

[01]本申请要求2005年4月15日提交的临时专利申请第60/671,956号的权益，该专利申请的公开内容在此全部引用作为参考。

技术领域

[02]本发明涉及癌症治疗领域。具体地，本发明涉及抑制、延缓和减轻转移癌生长的方法。

背景技术

[03]乳腺上皮细胞从有序的、依赖激素和生长因子的组织发展到一种转移性瘤的过程包括许多步骤。这个发展过程包括生长控制的丧失，逃避细胞凋亡和衰老，侵入间叶细胞和随后在二级位点处的血管内渗和外渗。侵入能力是该过程的关键步骤，侵入主要被黏合连接的正常功能抑制。黏合连接正常发挥功能依赖于一系列蛋白质的相互作用，这些蛋白质的相互作用连接周边细胞(通过E-钙粘着蛋白同型相互作用)和胞内肌动蛋白细胞骨架(通过β-联蛋白)。肿瘤抗原MUC1蛋白是一种通过隔离β-联蛋白和E-钙粘着蛋白促使黏合链接功能失调的蛋白。这个提议旨在理解MUC1/β-联蛋白相互作用在细胞入侵中的功能重要性和识别中断这些相互作用的机制，作为抑制细胞入侵和转移的手段。

[04]在癌变进程中，黏合链接(物)的蛋白组分常常失调。许多癌症患者的E-钙粘着蛋白表达能力丧失并且细胞不再维持同型相互作用。另外，β-联蛋白因其不但作为细胞黏附蛋白而且还作为原癌基因而具有特殊的重要性。β-联蛋白之所以具有这些功能是因为它不但参与了E-钙粘着蛋白介导的细胞粘附，而且还存在于分散的细胞质和核库中，它作为Wnt-介导的信号途径中关键的参与者和作为核辅助因子发挥着功能(Orsulic等，1999)。在极化的上皮细胞中，β-联蛋白是黏合链接物和肌动蛋白细胞骨架之间的重要的连接物。在这些正常的细胞条件下，任何多余的β-联蛋白通过复杂的信号级联途径被降解，该信号级联牵涉肿瘤抑制因子APC(腺瘤性结肠息肉病(adenomatous polyposis coli))(Polakis，2000)。作为选择，在转化条件下，多余的β-联蛋白常常在乳腺癌肿瘤和转移瘤的细胞质中积累(Schroeder等，2003)，在那里它与同E-钙粘着蛋白竞争β-联蛋白结合位点的蛋白相互作用(Polakis，2000；Sommers，1996)。其中研究地最透彻的是β-联蛋白与核内的tcf/lef转录因子之间的相互作用，这种相互作用导致了包括c-myc和细胞周期蛋白D1在内的多种基因产物的转录(He等，1998；Shtutman等，1999；Tetsu和McCormick，1999)。在包括乳腺癌在内的其他转化组织中，也发现了β-联蛋白与包括erbB受体和肿瘤抗原MUC1在内的跨膜蛋白的相互作用(Li等，1998；Yamamoto等，1997)。

[05]除了在超过90％的人乳腺癌和转移癌中过量表达(高10倍)外，MUC1是在泌乳期乳腺中大量表达的高度O-糖基化的蛋白(Hilkens等1995；Zotter等1988)。在正常的乳腺中，MUC1主要在乳腺上皮细胞的顶面表达；然而在乳腺癌中，MUC1被过表达，糖基化不足和顶端定位丧失(Hilkens等，1995)。MUC1的胞质结构域存在含SH2蛋白的潜在停泊位点，还含有多种假定的激酶识别位点，该结构域不论在体内或体外都被酪氨酸磷酸化的(Schroeder等，2001；Zrihan-Licht，1994#248)。MUC1通过类似于在APC蛋白中发现的胞质尾中的基序与GSK3β和β-联蛋白结合。MUC1与β-联蛋白的结合降低了ZR-75-1乳腺癌细胞中β-联蛋白与E-钙粘着蛋白的结合(Li等，1998；Yamamoto等1997)。这可能潜在地破坏了上皮细胞中E-钙粘着蛋白介导的细胞粘附，从而促进了细胞迁移(Li等，1998)。事实上，通过利用反义寡核苷酸而导致的人乳腺癌细胞系(ZR-75-1S和YMB-S)中的MUC1的减少，造成细胞粘附的E-钙粘着蛋白依赖性增加(Kondo等，1998)。此外，对侵入性人乳腺癌样品的分析表明，MUC1和β-联蛋白的相互作用发生在原发性肿瘤中，但是在淋巴结转移癌中发生的频率更高(Schroeder等，2003)。研究已表明，MUC1/β-联蛋白之间的相互作用依赖由c-src激酶(Li等，2001b)和蛋白激酶C δ(PKCδ)(Ren等，2002)引起的MUC1的磷酸化。在该系统中，由c-src或者PKCδ引起的MUC1的磷酸化降低了其对GSK3β的亲和力和增加了与β-联蛋白的结合。