[发明专利]氨基吡咯烷衍生物的晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基-甲基)吡咯烷的晶体形式、其制备方法、其非晶体形式、以及含有其的药物组合物。该化合物在活体内具有趋化因子(chemokine)受体拮抗活性，并且能够用作炎性疾病、变态反应性疾病、呼吸疾病活心血管疾病的预防剂和治疗剂。

背景技术

当化合物形成两种或更多种类型的晶体时，这些不同的晶型被称为多晶型物。通常认为，稳定性根据多晶型物的各晶种体形式(晶型)而改变。例如，在日本公开未审申请62-226980中已经描述了两晶种型的盐酸哌唑嗪具有不同的稳定性，从而对其长期存储稳定性的结果产生影响。此外，在日本公开未审申请64-71816中已经描述了在盐酸丁螺环酮的不同晶型中，一种特定的晶型在维持存储和生产条件下的特定物理性质方面具有优势。

通常，在药物物质的生产中，对存储稳定性和对药物物质和药物组合物的生产过程的控制等来说，获得晶体形式的药物物质是有利的。

而且，当使用存在两种或更多晶种型的化合物用作药物产品时，物理和化学性质如熔点、溶解性或稳定性等、以及药物代谢动力学(吸收、分配、代谢、排泄等)随着各晶体而改变，从而导致生物学特性如药理学作用不同。为确保药物产品的这些特性的一致性，通常需要生产特定晶型的药物物质。而且，在药物物质的生产过程中，为保持收率和提纯效果不变，在结晶操作中沉淀特定晶型通常会很重要。

由于不可能从化合物的结构预测结晶多晶型物的存在，在药物产品的开发中找出晶型被认为是重要的。

如国际申请WO99/25686所述，(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷已知具有趋化因子受体拮抗活性。然而，在上述文件中未对该化合物的晶体或结晶多晶型物做出任何描述。

另外，趋化因子如MCP-1是具有白细胞的诱导迁移和激活活性等的蛋白因子，其是在炎性部位通过各种细胞如巨噬细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、嗜中性粒细胞、纤维原细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞而产生的炎性和免疫修饰性多肽。血液白细胞组分如单核细胞和淋巴细胞的组织浸润物在下述疾病的发展和持续中具有重要的作用。即，它们包括动脉硬化症、风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维化、心肌病、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗死、神经病、川崎氏病、糖尿病、败血症等。

发明内容

本发明的目的是提供一种(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的晶体、其制备方法、以及其非晶体形式。

此外，本发明的另一个目的是提供一种具有趋化因子受体拮抗活性的用于炎性疾病、变态反应性疾病、呼吸疾病或心血管疾病的预防剂和治疗剂。

作为深入研究的结果，本发明人已经发现，(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷以两晶种型以及非晶体形式存在。而且，本发明人已经发现，优选其晶型之一作为药物组合物的药物物质或者作为其生产中间体，并且已经实现了本发明。

即，本发明是(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的晶体。

此外，本发明是显示具有特征峰的X-射线粉末衍射图的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的晶体(晶体A)，该特征峰在反射角2θ(度)为大约5.7、8.4、15.2、16.9、19.7、20.9、21.3、21.7和24.1处表达。即，该晶体显示大致如图1所示的X-射线粉末衍射图。

而且，该晶体在溴化钾中的红外吸收光谱具有吸收峰，该吸收峰在波数(cm^-1)为大约1651、1637、1583、1556、1294、1265、1223、1205、1169、1155、1097、1051、1007、966、885、835和804处表达。即，该晶体在溴化钾中显示大致如图3所示的红外吸收光谱。