[发明专利]3,4－二氢－苯并[E][1,3]嗪－2－酮类化合物

说明书

本发明涉及3，4-二氢-苯并[e][1，3]嗪-2-酮类化合物，例如，该类化合物是人巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)活性的调节剂。

MIF是具有许多种细胞和生物活性的细胞因子(见如Orita等人，当前药物设计(Curr.Pharm.Design)8：1297-1317，2002；Nishihira，干扰素和细胞因子研究杂志(J.Interferon Cytokine Res.)20：751-762，2000；Swope&Lolis，生理学、生物化学和药理学综述(Rev.Physiol.Biochem.Pharmacol.)139：1-32，1999；Metz&Bucala，免疫学进展(Adv.Immunol.)66：197-223，1997；和Bucala，FASEB J.14：1607-1613，1996)。人MIF的三维晶体结构显示该蛋白质以同源三聚体形式存在(见如Lolis等人，Proc.Ass.Am.Phys.108：415-419，1996)。

已发现MIF抑制巨噬细胞的随机迁移，并且它还与迟发型超敏反应有关(见如George&Vaughan，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111：514-521，1962；Weiser等人，免疫学杂志(J.Immunol.)126：1958-1962，1981；Bloom&Bennett，科学(Science)，153：80-82，1966；David，美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)56：72-77，1966)。MIF还表现出可提高巨噬细胞的黏附、吞噬作用和杀肿瘤细胞活性(见如Nathan等人，实验医学杂志(J.Exp.Med.)137：275-288，1973；Nathan等人，实验医学杂志133：1356-1376，1971；Churchill等人，免疫学杂志115：781-785，1975)。

最初从人T细胞库中克隆得到重组人MIF(见如Weiser等人，美国国家科学院学报86：7522-7526，1989)，该重组人MIF能够活化血源性巨噬细胞，从而在体外杀死细胞内寄生物和肿瘤细胞，还可以刺激IL-1β和TNFα表达以及诱导一氧化氮合成(见Weiser等人，免疫学杂志147：2006-2011，1991；Pozzi等人，细胞免疫学(Cellular Immunol.)145：372-379，1992；Weiser等人，美国国家科学院学报89：8049-8052，1992；Cunha等人，免疫学杂志150：1908-1912，1993)。

最近发现，MIF不仅是免疫系统的细胞因子产物，而且还是内分泌系统(特别是脑垂体)的类激素产物。本发明强调了MIF作为糖皮质激素(内源性释放的和治疗中给予的)的抗炎作用的反向调节剂的强效活性，所述活性是由MIF抑制糖皮质激素的限制和抑制炎症反应的严重性的正常活性产生的，因此可以将内源性MIF响应看作各种炎性疾病和病症的起因或恶化因素(见Donnelly和Bucala，当今分子医学(Molecular Medicine Today)3：502-507，1997)。