[发明专利]制备盐酸沙丙蝶呤的α型晶体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及选择性制备盐酸沙丙蝶呤呤的α型晶体的方法，这种晶型的盐酸沙丙蝶呤具有优良的储存稳定性和热稳定性。

技术背景

盐酸沙丙蝶呤(二盐酸L-四氢生蝶呤)是用于治疗高苯丙氨酸血症的药物。高苯丙氨酸血症是由一种基因缺陷引起的病症，这种病症的症状包括如精神障碍的中枢神经症状、黑色素缺乏症状和异常尿气味，这些都是由异常苯丙氨酸代谢引起的。

[0003]

盐酸沙丙蝶呤可使用1′，1′-二乙基磺酰基-L-鼠李糖作为制备L-生蝶呤的原料，然后对该L-生蝶呤还原来制备(参见非专利文献1和2以及专利文献1至5)。这些文献中，盐酸沙丙蝶呤以晶体分离，这些文献都没有披露晶体的稳定性。

[非专利文献1]Helv.Chim.Acta，68(6)，1639-1643(1985)

[非专利文献2]Helv.Chim.Acta，61，2731(1978)

[专利文献1]日本专利公报No.2-12475

[专利文献2]日本专利公报No.4-13357

[专利文献3]日本专利公报No.5-86393

[专利文献4]日本专利No.2711828

[专利文献5]日本专利申请公开No.9-157270

采用上述方法制得的盐酸沙丙蝶呤晶体在热稳定性和吸湿性方面存在问题，因此需要开发能稳定提供高稳定性晶体的方法。

发明概述

鉴于上述情况，本发明的目的是提供一种以稳定方式制备具有优良热稳定性和湿度稳定性(moisture stability)的盐酸沙丙蝶呤晶体的方法。

本发明的发明人在各种条件下制得盐酸沙丙蝶呤的晶体并评价了这些晶体的稳定性，在评价过程中发现，盐酸沙丙蝶呤具有晶形的同质多晶。更具体地，本发明人发现，盐酸沙丙蝶呤具有两种类型的晶体，即α型和β型，已知热稳定性和湿度稳定性差的晶体是β型。进一步的研究揭示，具有优良的热稳定性和湿度稳定性的α型晶体可以通过调节重结晶或结晶时的沉淀温度、冷却速率和盐酸浓度，以稳定方式高效制备。

因此，本发明提供制备盐酸沙丙蝶呤的α型晶体的方法，该方法包括以下步骤：，用浓度不低于4mol/L的盐酸在不低于70℃的温度溶解盐酸沙丙蝶呤；在该溶液中加入热乙醇；以不大于3℃/min的冷却速率冷却该溶液至40-55℃，沉淀出所述晶体。

本发明能够以稳定方式(即可再现方式)高效制备具有优良热稳定性和湿度稳定性的α型晶体的盐酸沙丙蝶呤。因此，能以稳定方式提供用作医药原料的盐酸沙丙蝶呤。

附图简述

图1是α型晶体的红外吸收谱图。

图2是α型晶体的X射线衍射谱图。

图3是β型晶体的红外吸收谱图。

图4是β型晶体的X射线衍射谱图。

图5是α型晶体的差热分析结果图。

图6是β型晶体的差热分析结果图。

本发明的优选实施方式

用于本发明方法的盐酸沙丙蝶呤可以是β型晶体，α型和β型的混合物，或它们的粉末，本发明的目标是α型晶体。α型晶体的红外吸收谱图示于图1，其X射线衍射谱图示于图2。换句话说，这种α型晶体在红外吸收谱图中在1578cm^-1、1089cm^-1和1072cm^-1、792cm^-1有峰，在X射线衍射谱图中在2θ＝10.0°、20.0°和27.5°有峰。

另一方面，β型晶体红外吸收谱图示于图3，而X射线衍射谱图示于图4。换句话说，β型晶体在1640cm^-1、1615cm^-1、1329cm^-1、1059cm^-1和746cm^-1有吸收峰，而X射线衍射谱图在2θ＝6.2°、9.4°、25.4°、26.7°、28.4°和30.8°有峰。

关于吸湿，在25℃和20-75％的相对湿度条件储存14天的过程中，α型晶体通过吸湿重量增加0.85-2％。但是，重量的增加在1-14天稳定的。另一方面，β型晶体在25℃和60相对湿度条件下重量逐渐增加，在18小时时，重量增加3.5％，可持续最大增加到3.9％。由此，α型晶体的湿度稳定性高于β型。此外，β型晶体由于吸湿其颜色由白色变为淡黄色，与β型晶体形成对比，α型晶体没有因吸湿而改变其颜色。因此，α型晶体适于储存。