[发明专利]制备9,10－脱氢－12,13－脱氧埃博霉素衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种制备式I的埃博霉素(epothilone)衍生物的新方法，

其中R¹和R²彼此独立地为氢或保护基，并且R³是甲基或三氟甲基。

式I的埃博霉素衍生物可用于制备式IV的9，10-脱氢-12，13-脱氧埃博霉素衍生物，

其中R³是甲基或三氟甲基。

式IV的9，10-脱氢-12，13-脱氧埃博霉素抑制肿瘤细胞的生长，因此是有希望的新型抗癌药物选择物(Danishefsky等，J.Am.Chem.Soc.2003，125，2899-2901；国际专利申请No.WO 2004/018478 A2)。

相同的作者(Danishefsky等)报道了一种用于制备埃博霉素衍生物的方法，该方法描述于下面的方案1中。

方案1

TES＝三乙基甲硅烷基

TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基

MES＝2，4，6-三甲基苯基

Ph＝苯基

Cy＝环己基

根据该方法，在式2的Grubbs II催化剂存在下将式1的烯烃-前体转化成相应的式3的埃博霉素衍生物，产率为78％。

为了寻找工业规模上可行的备选合成方法，本发明的目的是进一步提高选择性和环化方法的产率。

据发现，采用本发明的方法，如下所述，可以令人惊奇地达到该目的。

除非另外指出，阐明以下定义以举例说明和限定本文中用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

术语保护基，如本文在R¹和R²的上下文中所使用的，具有羟基保护基的含义。

合适的羟基保护基是三低级烷基甲硅烷基、烷氧基烷基或者酰基，所述三低级烷基甲硅烷基选自三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)和二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)，优选三乙基甲硅烷基(TES)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)；所述烷氧基烷基选自甲氧基甲基(MOM)、(2-甲氧基乙氧基)甲基(MEM)、苄氧基甲基(BOM)和β-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基(SEM)；并且所述酰基选自乙酰基(Ac)、α-氯乙酰基和苯甲酰基(Bz)。

优选的羟基保护基是三低级烷基甲硅烷基，其选自三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)和二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)，特别优选三乙基甲硅烷基(TES)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。

单独或者与其它基团组合的术语″低级烷基″是指1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等的基团。

本发明的方法包括式II的烯烃-前体的环化，

式II中，R¹、R²和R³如上定义，

所述环化是在式III的钌(Ru)催化剂存在下和在有机溶剂存在下进行的，

式III中，A是单键或双键，R⁴是苯基或者被1至5个彼此独立地选自低级烷基的基团取代的苯基，并且R⁵具有环己基或苯基的含义。

该环化反应，即“闭环复分解”反应，可以优选用式III的钌催化剂进行，其中A是单键或双键，R⁴是2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基，并且R⁵是环己基或苯基。

优选A是双键。

更优选钌催化剂选自式III的化合物，其中A、R⁴和R⁵具有以下含义：

a)A是双键，R⁴是2，4，6-三甲基苯基并且R⁵是环己基，

b)A是双键，R⁴是2，4，6-三甲基苯基并且R⁵是苯基，

c)A是单键，R⁴是2，4，6-三甲基苯基并且R⁵是环己基，或者