[发明专利]治疗疟疾的铁氯喹与青蒿素衍生物组合物

说明书

本发明涉及抗疟疾的活性组分新组合物，即铁氯喹与青蒿素衍生物新组合物，以及含有这样一种组合物的药物组合物，该药物组合物用于治疗和/或预防疟疾。

疟疾是世界上大量死亡的主要传染性原因之一，每年涉及5亿人，其中每年死亡3百万人。这种灾害主要涉及撒哈拉沙漠以南的非洲、东南亚和拉丁美洲。

按蚊带有四类疟原虫属寄生虫(恶性疟原虫、三日疟原虫、间日疟原虫和卵圆疟原虫)传播疟疾。在非洲广泛传播的恶性疟原虫是最剧毒的寄生虫，并且成为该疾病致死形式的原因。

多年来观察这种疾病的高复发性是由于多种因素造成的，其中包括许多恶性疟原虫品种对通常使用药品(例如氯喹、氟甲喹羟哌啶、卡马喹或乙胺嘧啶)的抗药性。

在1972年从中国数百年来使用的青蒿植物(青蒿素)中分离的青蒿素具有强抗疟活性。具有改进药理学性质的衍生物，例如蒿甲醚、嵩乙醚和青蒿琥酯也已商品化。

青蒿素及其衍生物是当今抗恶性疟原虫最有效活性组分的一部分。但是，单药治疗时使用青蒿素或其衍生物可能是一个选择抗药寄生品种的因果因子。

科学团体现在提倡使用活性组分的组合，特别是青蒿素或其衍生物与其它抗疟疾活性组分的组合。世界健康组织(OMS)从2002年起就推荐这些多药治疗，称之ACT(青蒿素-基组合治疗)。它们提供多重好处：提高对抗药品种的治疗效率，防止两种活性组分出现抗药性，减少疾病传播与抗药性蔓延。

例如曾提出以商品名Coartem^销售的并用蒿甲醚和luméfantrine，以及并用青蒿琥酯和卡马喹(Arsucam^)。与由OMS支持的策略一致，应该继续进行新抗疟活性组分组合的研究。

在文献中描述的不同抗疟活性组分中，铁氯喹是抗耐氯奎恶性疟原虫品种的活性分子。铁氯喹，也称之二茂铁-氯奎或铁氯奎，相应于7-氯-4[({2-[(N，N-二甲基-氨基)甲基]二茂铁基}甲基)氨基]喹啉。涉及与二茂铁环偶合的4-氨基喹啉衍生物。具体地在专利EP 0 824 536和《J.Med.Chem.》，1997，40，3715-3718、《Antimicrob.Agents Chemother.》，1998，42，540-544、《有机化学杂志》，1999，589，59-65和《有机金属化学杂志》(J.Organometallic Chem.)，2004，689，4678-4682中描述了这种分子。

而氯奎和青蒿琥酯组合没有达到令人满意的药效水平(《Am.J.Trop.Med.Hyg.》，2003，69(1)，19-25和《Transactions of the Royal Society ofTropical Medicine and Hygiène》，2003，97，429-433)，还可能诱发出现抗药性品种，特别是抗氯奎的抗药性品种，现在令人惊奇地发现铁氯喹与青蒿素衍生物，尤其青蒿琥酯、嵩甲醚或嵩乙醚组合，对于治疗和/或预防疟疾，特别是对于预防并减少，甚至避免抗两种活性组分的寄生虫品种的发展是非常有效的，单药治疗给药这些药物时。

因此，本发明的目的是铁氯喹(下面以游离碱形式表示的分子(I)，其中Fe代表二茂铁环)和青蒿素衍生物的新组合物。

在本发明这些组合物中，铁氯喹可以是游离碱形式，但也可以是盐、水合物或溶剂化物形式(后者定义为铁氯喹分别与一个或多个水或溶剂分子的缔合物或化合物)。有利地，使用游离碱形式的铁氯喹。

在本发明这些组合物中的青蒿素衍生物有利地是由青蒿琥酯(II)或蒿甲醚(III)组成的：

本发明的另一个目的是药物组合物，它含有作为活性组分的铁氯喹(I)和青蒿素衍生物，有利地青蒿琥酯(II)或蒿甲醚(III)组合。

这样一种药物组合物含有在治疗上有效剂量的铁氯喹，或铁氯喹在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，和至少一种青蒿素衍生物，以及至少一种在药学上可接受的赋形剂。所述的赋形剂根据药物剂型与期望给药方式选自本技术领域的技术人员已知的一般赋形剂。

适当给药的单位剂型包括口服剂型，例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬液，舌下、口、气管、眼内、鼻内吸入给药剂型、外用、经皮、皮下、肌肉内或静脉内给药剂型、直肠和植入物给药剂型。对于外敷，可以使用在乳油、凝胶、软膏或洗剂中的本发明化合物。

优选的给药途径是口服、直肠和注射途径。