[发明专利]用于治疗肺动脉高血压的罗氟司特

说明书

技术领域

本发明涉及罗氟司特(Roflumilast)、其药学可接受的盐、氮-氧化物和氮-氧化物药学可接受的盐用于预防性或治愈性治疗肺动脉高血压的用途。

此外，本发明涉及罗氟司特、其药学可接受的盐、氮-氧化物和氮-氧化物药学可接受的盐与PDE5抑制剂的组合；以及包含这些组合的药物组合物、组合产品和药盒在治疗肺动脉高血压中的用途。

发明的背景

在国际专利申请WO9837894中，公开了磷酸二酯酶抑制剂与腺苷酸环化酶激动剂或鸟苷酸环化酶激动剂的组合物特别用于治疗肺动脉高血压。在国际专利申请WO9509636中，公开了治疗肺动脉高血压的方法，包括气管内或支气管内给个体施用有效量的选自环核苷酸、磷酸二酯酶抑制剂、氧化亚氮前体、氧化亚氮供体和氧化亚氮类似物的药物，从而降低肺循环血管阻力。在Cardiovasc.Rev&Rep2002；23，pp 274-279中，Martin R.Wilkins等人回顾了磷酸二酯酶抑制剂在治疗肺动脉高血压中的用途。在Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol 288：L103-L115，2005中，公开了cAMP磷酸二酯酶抑制剂增强了前列腺环素类似物对缺氧性肺血管重构的作用。在CurrentOpinion in Investigational Drugs 2005 6(3)，pp 283-288中，Wang D等人描述了使用PDE4抑制剂用于抗高血压治疗的新方法。在CurrentOpinion in Investigational Drugs 2002 3(8)中，Reid P描述了罗氟司特在体内代谢为罗氟司特-N-氧化物，这两个化合物在大多数试验条件下作用方式相似。在国际专利申请WO03070279中，公开了包含PDE4抑制剂(举一个唯一的例子是含有罗氟司特的组合物)的口服剂型用于治疗或预防包括COPD在内的被认为通过使用PDE4抑制剂可治疗或可预防的所有疾病。

肺动脉高血压(PH)的定义为休息时肺动脉平均压(PAP)＞25mm Hg或者运动时＞30mm Hg。根据European Society of Cardiology在2004年发表的目前诊断和治疗肺动脉高血压的指导方针(Eur Heart J 25：2243-2278；2004)，PH的临床形式分为(1)肺动脉高血压(PAH)，(2)与左心疾病相关的PH，(3)与肺呼吸系统疾病和/或缺氧相关的PH，(4)慢性血栓形成和/或栓塞疾病引起的PH，(5)其他起源(例如肉样瘤病)的PH。第(1)组包括例如特发性和家族性的PAH以及结缔组织病(例如硬皮病、CREST)、先天性全身性肺分流(congenital systemic to pulmonaryshunts)、门静脉高血压、HIV、摄取药物和毒素(例如anorexigens)引起的PAH。在COPD中出现的PH分入第(3)组。小肺动脉(直径小于500μm)的肌组织化被广泛地公认为PAH的一般病理学标准(第1组)，然而，它还可出现在其他形式的PH中，例如基于COPD或血栓形成和/或血栓栓塞性疾病的PH。PH的其它病理解剖特征是以(肌)成纤维细胞或平滑肌细胞的迁移和增殖、细胞外基质过度增殖、内皮损伤和/或增殖和血管周围炎性细胞浸润为基础的内膜增厚。末梢肺动脉脉管系统重构导致肺循环血管阻力增加、连续性右心衰竭和死亡。同时背景治疗和更加普通的措施例如口服抗凝血药、利尿剂、地高辛和氧供应仍然列于当前的指导方针中，但不期望这些治疗干扰肺动脉重构的原因和机制。一些PAH患者也可受益于Ca++-拮抗剂，特别是那些对血管扩张剂响应激烈的患者。过去十年中发展的创新性治疗方法认为分子畸变尤其增加了内皮素-1形成，减少了前列腺环素(PGI₂)产生和消弱了PAH脉管系统中的eNOS活性。通过ETA-受体起作用的内皮素-1对肺动脉平滑肌细胞是促有丝分裂的，促发了急性血管收缩。在证明改善了临床端点例如平均PAP、PVR或6分钟步行测验之后，口服ETA/ETB-拮抗剂波生坦近来被批准在EU和美国用于治疗PAH。然而，波生坦增加了肝酶，并且常规的活体试验是强制性的。目前选择性的ETA拮抗剂如sitaxsentan或ambrisentan都在详细审查之中。