[发明专利]制备包含官能性残基或基团的药动学改善的化合物的方法以及包含所述化合物的药用组合物

权利要求书

1.一种调节化合物的药动学和/或药效学性质的方法，该方法包括以下步骤：

通过用至少一个官能团(a)替代所述化合物的非必需残基；或者(b)取代非必需残基，而将至少一个官能团连接到已知的活性化合物上，从而改善该化合物的药动学性质。

2.权利要求1的方法，其中所述至少一个官能团选自疏水基、醚、低聚(乙二醇)基团或其衍生物、胺、铵盐、简单的酰胺、基于氨基酸的酰胺、冠醚、糖，或腈、胺基、草酰胺、肌氨酸残基、肌氨酸衍生物或肌氨酸低聚物。

3.权利要求2的方法，其中所述官能团是肌氨酸残基或肌氨酸衍生物。

4.权利要求1的方法，其中所述药动学性质是减少的非特异性蛋白结合。

5.一种调节化合物的药动学和/或药效学性质的方法，该方法包括：将选自疏水基、醚、低聚(乙二醇)基团或其衍生物、胺、铵盐、简单的酰胺、基于氨基酸的酰胺、冠醚、糖，或腈、胺基、草酰胺、肌氨酸残基、肌氨酸衍生物或肌氨酸低聚物的残基连接到已知的活性化合物上，产生第二种化合物。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述活性化合物是伐地那非。

7.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述已调节的化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或水合物，其中

R¹是低级烷基；

R²和R³独立选自低级烷基、低级链烯基和低级炔基，其中所述低级烷基、低级链烯基和低级炔基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO₂、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；

A是N或C-H；

B是N、C-H、C-(SO₂-R⁴)或C-CO-R⁴；

D是N、C-H、C-(SO₂-R⁴)或C-CO-R⁴；

E是N或C-H；

其中A、B或E中只有一个可以是N，及B或D之一是C-(SO₂-R⁴)或C-CO-R⁴；

R⁴是具有下式的基团：

其中R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO₂、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；且另外或可选择性地，R⁶和R⁵一起形成5-或6-元环，或者R⁶和R⁷一起形成3-6元环；R⁹独立选自H和低级烷基，其中所述低级烷基可任选被一或多个卤素、低级烷氧基、羟基、CN、NO₂、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；或者R⁸和R⁹与其连接的氮一起形成5-或6-元环；n是1-4；以及m是1-6。

8.权利要求7的方法，其中：

A是C-H；

B是C-H；

D是C-(SO₂-R⁴)；以及

E是C-H。

9.权利要求8的方法，其中m是1或2。

10.权利要求9的方法，其中n是1。

11.权利要求1-5中任一项的方法，其中：

R¹是乙基

R²是甲基；

R³是丙基；

A是C-H；

B是C-H；

D是C-(SO₂-R⁴)；以及

E是C-H。