[发明专利]用作趋化因子受体抑制剂的哌啶基哌嗪衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及用作趋化因子受体特别是CCR5受体选择性抑制剂的哌啶基哌嗪化合物，包含本发明化合物的药用组合物和用本发明化合物进行治疗的方法。本发明还涉及联合本发明的一种或多种化合物和一种或多种抗病毒或其它药物用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)。本发明还涉及单独使用本发明的化合物或将本发明的化合物与其它药物联用治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主病(graft v.hostdisease)、关节炎、类风湿性关节炎、肠炎、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘、变态反应或多发性硬化症。

发明背景

毫无疑问，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体HIV引起了全球健康危机。最近在药物治疗方面的进展成功地减缓了AIDS的发展，但仍需要发现更安全、更有效而更经济的方式来控制该病毒。

据报道，CCR5(CC趋化因子受体5)基因在抵抗HIV感染方面起着一定的作用。病毒通过与细胞受体CD4和次级趋化因子辅受体分子的相互作用附着在靶细胞膜上而开始HIV感染，通过复制继续进行感染，受感染的细胞通过血液和其它组织传播。趋化因子受体有许多种，但是对于被认为是感染早期在体内复制的关键性致病株的巨噬细胞亲和性HIV，HIV进入细胞所需的主要趋化因子受体为CCR5。因此，干预病毒受体CCR5和HIV间的相互作用可阻滞HIV进入细胞。本发明涉及为CCR5拮抗剂的小分子。

据报道，CCR5受体在炎性疾病如关节炎、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘和变态反应中介导细胞转移。该受体的抑制剂预计可有效治疗这些疾病，并可治疗其它炎性疾病或病症如肠炎、多发性硬化症、实体器官移植排斥和移植物抗宿主病。

美国专利5,883,096、6,037,352、5,889,006、5,952,349、和5,977,138公开了为毒蕈碱拮抗剂的哌啶衍生物可有效治疗认知障碍如Alzheimer′s病。

美国专利6,387,930、6,602,885和6,391,865；PCT公开WO2000/66558、WO 2000/66559、WO 02/079194、WO 03/69252、WO03/020716、WO 04/056770；欧洲专利公开EP1421075；和美国专利公开US 2004/0092745和US 2004/0092551以及2003年11月3日提交的序列号为60/516,954的美国临时申请中公开了用作CCR5受体拮抗剂的化合物。

2002年10月17日公开的PCT公开WO 2002/081449(R.Albert etal)公开了用作趋化因子受体抑制剂的特定的二哌啶基衍生物。

A-M.Vandamme et al.，Antiviral Chemistry&Chemotherapy，9：187-203(1998)中公开了目前的人HIV-1感染的临床治疗，其包括至少三种药物联用或所谓的高活性抗逆转录病毒疗法(Highly ActiveAntiretroviral Therapy)(″HAART″)。HAART涉及核苷逆转录酶抑制剂(″NRTI″)、非-核苷逆转录酶抑制剂(″NNRTI″)和HIV蛋白酶抑制剂(″PI″)的不同联用方法。在配合治疗的未接受过药物治疗的患者中(In compliant drug-naive patients)，HAART可有效降低死亡率和HIV-1向AIDS的发展。但是，这些多重药物疗法无法消除HIV-1，且长期治疗通常会导致多重药物耐药。发展新型药物疗法以提供更好的HIV-1治疗仍然要优先考虑。

发明简述

本发明提供了作为CCR5受体拮抗剂的新型化合物，制备这些化合物的方法，包含一种或多种这些化合物的药用组合物以及治疗、预防或减轻一种或多种与CCR5受体相关的疾病的方法。

本发明的一个方面涉及由结构式IA表示的化合物：

式IA

或其药学可接受盐、溶剂合物或酯；其中：

R¹选自R⁹-苯基、R⁹-吡啶基、R⁹-噻吩基(thiophenyl)、R⁹-萘基和