[发明专利]用17－AAG或17－AG或其前药与蛋白酶体抑制剂联合治疗多发性骨髓瘤的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素或17-氨基格尔德霉素或者17-AAG或17-AG的前药与蛋白酶体抑制剂联合治疗多发性骨髓瘤的方法。

发明背景

多发性骨髓瘤(“MM”，也称为骨髓瘤或浆细胞骨髓瘤)是不可治愈但可治疗的浆细胞癌。浆细胞是免疫系统的重要部分，它产生帮助抵御感染和疾病的免疫球蛋白(抗体)。MM的特征是骨髓(“BM”)中异常浆细胞数量过多和过量生产完整的单克隆免疫球蛋白(IgG、IgA、IgD或IgE；“M-蛋白”)或Bence-Jones蛋白(游离的单克隆轻链)。高钙血症、贫血、肾损伤、对细菌感染的易感性增加和正常免疫球蛋白的生产受阻是MM的共同临床表现。MM的特征常常还有弥散性骨质疏松，通常发生在骨盆、脊柱、肋骨和颅骨。

MM的治疗包括化疗、干细胞移植、高剂量化疗与干细胞移植联用以及补救治疗。化疗包括用Thalomid^(沙利度胺)、硼替佐米、Aredia^(帕米膦酸盐)、类固醇和Zometa^(唑来膦酸)治疗。然而，许多化疗药对活跃分裂的非癌细胞，如BM、肠胃内衬和毛囊的细胞有毒性。因此，化疗可导致血细胞计数减少、恶心、呕吐、腹泻和毛发脱落。

MM患者的初期或初步治疗一般是常规化疗或标准剂量化疗。患者也可接受化疗，以准备高剂量化疗和干细胞移植。在移植前，可用诱导治疗(在于细胞移植之前的常规化疗)降低肿瘤负荷。某些化疗药比其它药物更适合诱导治疗，因为它们对BM细胞的毒性较小，并导致BM产生干细胞的产率较高。适用于诱导治疗的化疗药的例子包括地塞米松、沙利度胺/地塞米松、VAD(长春新碱、阿霉素^(多柔比星)和地塞米松联用)和DVd(聚乙二醇化的脂质体多柔比星(Doxil^、Caelyx^)、长春新碱和减少用药的地塞米松联用)。

MM的标准治疗是美法仑与氯泼尼松(皮质类固醇药物)联用，实现50％的反应率。不幸的是，美法仑是烷化剂，不大适合诱导治疗。皮质类固醇(尤其是地塞米松)有时单独用作MM治疗，尤其是在年龄较大的患者和不能耐受化疗的患者中。地塞米松也单独或与其它药物联合用于诱导治疗。VAD是最常用的诱导治疗，但近年来证明，DVd在诱导治疗中同样有效。近年来，硼替佐米已被批准用于治疗MM，但它的毒性很大。然而，现有治疗都无法提供显著的治愈潜能。

17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-AAG”，有时也称为17-烯丙基氨基格尔德霉素)是天然产生化合物格尔德霉素的半合成类似物(Sasaki等，1981)。可通过培养生产生物体，如吸湿链霉菌去势变种(Streptomyces hygroscopicus var.geldanus)NRRL 3602获得格尔德霉素。另一种生物活性格尔德霉素衍生物是17-氨基格尔德霉素(“17-AG”)，它是17-AAG在人体中代谢产生的物质。17-AG也可由格尔德霉素制备(Sasaki等1979)。虽然在上世纪90年代，已经深入研究了作为抗癌药的格尔德霉素和其类似物(如Sasaki等，1981；Schnur，1995；Schnur等，1999)，但它们都没有被批准用于抗癌应用。

相信17-AAG和格尔德霉素通过结合热休克蛋白-90(“Hsp90”)并抑制其活性起作用(Schulte和Neckers，1998)。Hsp90用作许多细胞蛋白(“客户蛋白”)的正常加工的侣伴蛋白，存在于所有哺乳动物细胞中。应激(缺氧、热等)能诱导其表达增加数倍。还存在其它应激诱导蛋白(辅侣蛋白)如热休克蛋白-70(“Hsp70”)，它们也在细胞应答和应激恢复中起作用。