[发明专利]用于糖/脂质代谢异常的预防/治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗和/或预防异常血糖和脂质代谢的药剂。

背景技术

高脂血是指血液中胆固醇或中性脂肪异常增加的病况，其为动脉硬化疾病诸如缺血性心脏病等发作的一种重要危险因素。

最近几年来，已经报道除了增加的血脂水平之外，糖尿病和高胰岛素血症成为动脉硬化疾病发作的重要危险因素(参见，非专利参考文献1)。特别地，当观察到多种危险因素诸如异常的脂质代谢、异常的葡萄糖代谢、肥胖、高血压等时，认为受试者动脉硬化疾病的危险显著增加。与多种危险因素相关的病理学引起对“代谢综合征”或“多危险因素综合征”的注意。

近年来一些保健组织已经提出了诊断标准诸如世界卫生组织(WHO)提出的那些标准，关于高脂血的美国治疗指导等，作为代谢综合征的诊断标准。

例如，按照WHO的诊断标准，当受试者表现出2型糖尿病、减弱的葡萄糖耐受和胰岛素抗性中的至少一种，并且属于增加的血压(≥160/90mmHg)、增加的血浆中性脂肪(不低于150mg/dL和/或HDL胆固醇低值男性低于35mg/dL，女性低于39mg/dL)、中央型肥胖(腰臀比例男性超过0.90，女性超过0.85和/或BMI超过30kg/m²)、以及痕量的白蛋白尿(尿液白蛋白排出速率不低于20μg/min，或者白蛋白：肌酸酐的比例不低于30mg/g)中的至少两种时，受试者被诊断患有代谢综合征(参见，非专利参考文献2)。

按照高脂血的美国治疗指导(NCE-ATPIII：National CholesterolEducation Program Adult Treatment Panel III)，当受试者属于内脏脂肪型肥胖(腰围男性超过102cm，女性超过88cm)、增加的中性脂肪(血液甘油三酯(下文写作TG)浓度不低于150mg/dL)、HDL胆固醇的减少(男性低于40mg/dL，女性低于50mg/dL)、血压增加(心脏收缩血压不低于130mmHg，或心脏舒张血压不低于85mmHg)、血糖增加(禁食血糖水平不低于110mg/dL)中的至少3种时，诊断受试者患有代谢综合征(参见，非专利参考文献3)。

尽管代谢综合征的诊断标准在关于高脂血的WHO和US标准之间部分不同，但是它们有共性，即肥胖、高血压、边缘性糖尿病(borderlinediabetes)、高甘油三酯血症以及低的高密度脂蛋白胆固醇是重要危险因素。因此，由于例如在代谢综合征中观察到异常的脂质代谢和异常的葡萄糖代谢是结合在一起的，所以，为了预防或治疗动脉硬化疾病，重要的是将LDL胆固醇控制到适当水平以及全面控制危险因素。

取决于先前的缺血性心脏病的存在或不存在，以及除脂质外的危险因素(高血压、糖尿病的并发症等)的存在或不存在，血脂水平的控制目标不同。当需要最严格的治疗时，总胆固醇不高于200mg/dL，LDL胆固醇不高于100mg/dL，HDL胆固醇不低于40mg/dL，并且TG不高于150mg/dL(参见，非专利参考文献3)。

由代谢综合征等代表的病理学异常的葡萄糖和脂质代谢的主要特征在于饭后中性脂肪和血液葡萄糖水平的增加，这分别叫作饭后高脂血症和饭后高血糖症。饭后增加的主要血脂是TG。因此，TG中富含的VLDL在血液中增加，减少HDL，并且增加动脉硬化的危险(参见，非专利参考文献4)。此外，饭后高脂血症和饭后高血糖症独立地并且累积地引起血管内皮中的氧化压力，增加动脉硬化的危险(参见，非专利参考文献5)。

尽管降脂药物或降血糖药物用于治疗异常的葡萄糖和脂质代谢，但是这些药剂的效果不完全令人满意。例如。尽管HMG-CoA还原酶抑制剂提供了良好的降LDL胆固醇效果，但是它几乎没有希望提供增加血液葡萄糖水平的效果。另外，尽管胰岛素敏感剂对血液葡萄糖和TG提供好的影响，但是由于它引起体重增加和水肿，它相反影响心力衰竭。考虑到上述，需要仔细的药物管理(参见，非专利参考文献6)。

报道已经证明快速作用的胰岛素促分泌素，那格列奈[(-)-N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯基丙氨酸]，在患有2型糖尿病的大鼠中通过脂肪负荷而抑制血脂增加(参见，非专利参考文献7)。然而，由于胰岛素促分泌素诸如那格列奈可能引起低血糖症，它需要符合进餐时间的严格的药物管理。因此，所述药物不是饭后高脂血症和饭后高血糖症的必需的令人满意的治疗方法。